一種取代苯并呋喃-2-甲酰胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種重要中間體的制備方法，具體涉及一種取代 苯并巧喃-2-甲醜胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 維拉佐麗（Vilazodone)是一種新型的用于治療重度抑郁癥的藥物，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 5-(1-脈嗦基）-苯并巧喃-2-甲醜胺或其酸加成鹽即式（1)化合物是合成維拉佐 麗的關(guān)鍵中間體。專利CN1181067C描述了一種制備5-(1-脈嗦基）-苯并巧喃-2-甲醜胺 的方法，反應(yīng)路線如下所示。
[0005]
[0006] 該方法的缺點(diǎn)是；反應(yīng)路線較長，且反應(yīng)中使用的二（2-氯己基）胺鹽酸鹽是一種 具有遺傳毒性物質(zhì)，藥物合成中應(yīng)該盡量避免使用。
[0007] 中國專利CN1232519C采用過渡金屬催化的氨基化反應(yīng)的方法來制備5-(1-脈嗦 基）-苯并巧喃-2-甲醜胺，反應(yīng)路線如下所示。
[0008]
[0009] 該路線雖然步驟較短，但是要用到昂貴的過渡金屬鉛催化劑和Η叔了基磯配體， 催化劑無法回收套用，制備成本高。氨解時采用甲醜胺氨解，需加入甲醇鋼，反應(yīng)時為無水 反應(yīng)，條件苛刻，后處理需加入溶媒萃取，操作麻煩，也不利于環(huán)保。
[0010] 鑒于維拉佐麗良好的藥用前景，迫切需要開發(fā)了一種新的環(huán)保，低成本操作方便， 適合工業(yè)化生產(chǎn)的中間體制備方法

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明涉及一種新的制備維拉佐麗關(guān)鍵中間體5-(1-脈嗦基）-苯并巧喃-2-甲 醜胺或其鹽的方法，該方法克服了現(xiàn)有制備方法的缺陷，操作簡單，避免使用昂貴催化劑， 中間體分離方便，成本較低，其特征在于：W化合物（3)脫去保護(hù)基得到式（2)化合物，然后 氨解得到5-(1-脈嗦基）-苯并巧喃-2-甲醜胺（1)，如下反應(yīng)式所示：
[0012]
[001引其中[0014]L為己醜基；
[001引R為C1-C6的烷基。
[0016] 上述反應(yīng)路線中，式（3)化合物制備式（2)化合物時，所用脫保護(hù)基的試劑為氯化 氨的己醇溶液，重量百分比濃度為5 %~40 %，濃度越低，反應(yīng)時間越長。
[0017] 上述反應(yīng)路線中，式（2)化合物制備式（1)化合物時，所用氨解試劑為氨水，反應(yīng) 可用TLC法控制反應(yīng)終點(diǎn)，后處理時，只需過濾就能得到目標(biāo)產(chǎn)物，操作簡單，純度較高。
[0018] 中國專利CN1232519C先氨解后脫保護(hù)基的合成策略，參照該方法，W化合物3為 起始原料，先用甲醜胺進(jìn)行氨解，然后用鹽酸-己醇溶液脫保護(hù)基，用HPLC方法對產(chǎn)品進(jìn)行 分析，出現(xiàn)一個較大雜質(zhì)，送可能是因?yàn)榉磻?yīng)過程中，脫去的保護(hù)基與醜胺反應(yīng)產(chǎn)生了一個 新雜質(zhì)如下，影響了產(chǎn)品質(zhì)量和收率。
[0019]
[0020] 因此本專利方法與中國專利CN1232519C的方法相比具有意想不到的優(yōu)點(diǎn)，如下 表1所示：
[0021] 表1本發(fā)明與對比專利試驗(yàn)對比結(jié)果
[0022]
[0023] 綜上所述，本發(fā)明所提供的制備方法具有W下優(yōu)點(diǎn)：
[0024] 1、本發(fā)明所提供的制備方法操作簡單，其中脫保護(hù)和氨解兩步反應(yīng)后處理時只 需過濾就能得到目標(biāo)產(chǎn)物，便于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0025] 2、本發(fā)明所提供的制備方法副反應(yīng)較少，最終得到的式（1)化合物純度和收率都 比較高，可作為優(yōu)質(zhì)的醫(yī)藥中間體用于生產(chǎn)抗抑郁藥鹽酸維拉佐麗。
【附圖說明】
[0026] 圖1為實(shí)施例4的HPLC圖譜；
[0027] 圖2為對比試驗(yàn)2的HPLC圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0028]W下參照具體的實(shí)施例來說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，送些實(shí)施例僅 用于說明本發(fā)明的目的，其不W任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0029] 連施例1
[0030] 起始原料化合物（3)的制各
[0031]A:5-(4-己醜-1-基）-2-居基苯甲醒的制備
[0032] 將多聚磯酸947g(2.8mol)，4-(4-己醜-1-基）苯酪62g(0. 28mol)和烏洛巧品 78g(0. 56mol)加入到化四口瓶中，攬拌加熱，升溫至9(TC，反應(yīng)1小時。反應(yīng)完畢，保持?jǐn)?拌，加入水1L，加完再加入己酸己醋比，然后倒入分頁漏斗中，分出己醋層，水洗，加入無水 硫酸鎮(zhèn)干燥，過濾，減壓回收己醋，蒸干得油38g。收率65%。
[0033]B:5-(4-己醜脈嗦-1-基）苯并巧喃-2-甲酸己醋（化合物3)的制備
[0034] 將5-(4-己醜脈嗦-1-基）-2-居基苯甲醒50g，N-甲基化咯焼麗400ml，37g漠 己酸己醋和碳酸鐘58g加入到1L四口瓶中，加熱至11(TC反應(yīng)8小時，減壓回收溶劑，加入 水和己酸己醋，分出己醋層，水洗，無水硫酸鎮(zhèn)干燥，過濾，減壓蒸干得黃色固體45g，收率 71 %。NMR(CDCl3)δ1.36(m，3H)，2. 07(s，3H)，3. 05-3.ll(m，4H)，3. 6(t，2H)，3. 7(t，2H), 4. 4 (m，2H)，7. 05-7. 11 (m，2H)，7. 39-7. 44 (m，2H)。
[00巧]連施例2
[0036] 5-脈嗦基-苯并巧喃-2-甲酸己醋鹽酸鹽的制備
[0037] 將5- (4-己醜脈嗦-1-基）苯并巧喃-2-甲酸己醋18g，5%的鹽酸己醇溶液200ml 加入500ml四口瓶中，回流反應(yīng)20小時，冷卻至室溫，過濾，干燥得白色固體17.8g，收率 90%。
[0038]連施例3
[0039] 5-脈嗦基-苯并巧喃-2-甲酸己醋鹽酸鹽的制備
[0040] 將5-(4-己醜脈嗦-1-基）苯并巧喃-2-甲酸己醋18g，40%的鹽酸己醇溶液 200ml加入500ml四口瓶中，回流反應(yīng)8小時，冷卻至室溫，過濾，干燥得白色固體18.Ig，收 率 92%。
[0041]連施例4
[0042] 5-脈嗦基-苯并巧喃-2-甲醜胺的制備
[0043] 將5-(4-己醜脈嗦-1-基）苯并巧喃-2-甲酸己醋鹽酸鹽lOg，氨水100ml加入 250ml四口瓶中，室溫?cái)埌?0小時，過濾，干燥得，白色固體6. 8g，收率97%niiip253-255°C， 冊LC見圖1。
[0044] 對比試輪1
[0045] 5- (4-己醜脈嗦-1-基）苯并巧喃-2-甲醜胺的制備
[004引將5-(4-己醜脈嗦-1-基）苯并巧喃-2-甲酸己醋鹽酸鹽18g，N-甲基化咯焼麗 100ml，甲醜胺7. 5g和甲醇鋼39g加入500ml四口瓶中，室溫?cái)埌?小時，加水200ml，過濾， 干燥得白色固體11. 5g，收率70%。
[0047]對比試輪2
[004引 5-脈嗦基-苯并巧喃-2-甲醜胺的制備
[0049]將5- (4-己醜脈嗦-1-基）苯并巧喃-2-甲醜胺9g，20%的鹽酸己醇溶液 200ml加入500ml四口瓶中，回流反應(yīng)8小時，冷卻至室溫，過濾，濾餅加入100ml四口瓶 中，加入氨水50ml，室溫?cái)埌璞?，過濾，干燥得，己醇重結(jié)晶得白色固體6g，收率78%，mp 252-254°C，HPLC見圖 2。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備5-(1-脈嗦基）-苯并巧喃-2-甲醜胺（I)化合物的方法，其特征在于，包 括下列制備過程：其中 L為己醜基； R為C1-C6的烷基。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式（3)化合物制備式（2)化合物 時，所用脫保護(hù)基的試劑為氯化氨的己醇溶液。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式（2)化合物制備式（1)化合物 時，所用氨解試劑為氨水。4. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述氯化氨的己醇溶液的重量百分比 濃度為5%~40%。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種取代苯并呋喃-2-甲酰胺的制備方法。以化合物(3)脫去保護(hù)基得到式(2)化合物，然后氨解得到5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺(1)。該方法克服了現(xiàn)有制備方法的缺陷，操作簡單，避免使用昂貴催化劑，中間體分離方便，成本較低。
【IPC分類】C07D307/85
【公開號】CN105367525
【申請?zhí)枴緾N201410432132
【發(fā)明人】陳蔚, 潘毅, 康江鵬, 陶勇
【申請人】天津藥物研究院
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2014年8月28日