一種可降解的樹枝狀磷酸酯聚合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] -種可降解的樹枝狀磷酸酯聚合物，屬于功能高分子材料領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 樹枝狀聚合物（Dendrimer)具有可控的納米級(jí)尺寸、高度對(duì)稱支化的結(jié)構(gòu)和獨(dú)特 的單分散性。其結(jié)構(gòu)可以分解為三個(gè)主要部分：核、內(nèi)腔和外殼，核心決定著樹狀大分子的 空間構(gòu)型，內(nèi)腔決定著樹狀大分子具備的主客體性能，帶有大量官能團(tuán)的表面可以發(fā)生進(jìn) 一步的聚合反應(yīng)鍵接修飾各種功能性官能。因此，這類聚合物具有特殊的性質(zhì)和功能，在生 物醫(yī)藥、傳感器、水處理、催化劑等領(lǐng)域有著良好的應(yīng)用前景。1985年，Tomalia等成功合成 了聚酰胺-胺（P〇lyamidoamine，PAMAM)樹狀大分子后，樹狀大分子才真正引起人們的關(guān) 注。樹狀大分子逐步生長的合成路線使得它們都近似為單分散系，有明確的分子量，例如 已經(jīng)商業(yè)化的PAMAM樹狀大分子的分散系數(shù)（PDI)僅為1.01。
[0003] 聚磷酸酯（PPE)是一類骨架以磷酸酯單體為重復(fù)單元的生物降解聚合物，在生理 環(huán)境下可通過磷酸酯鍵的水解或酶促分解生成小分子物質(zhì)。因?yàn)樗麄兣c天然存在的核酸結(jié) 構(gòu)相似，且比傳統(tǒng)聚酯更易功能化，所以聚磷酸酯是一種具有很好的生物相容性和生物降 解性的生物材料。改變側(cè)鏈上的基團(tuán)及主鏈結(jié)構(gòu)單元中的烷基基團(tuán)可以獲得多種具有不同 物理、化學(xué)性質(zhì)的磷酸酯聚合物。磷酸酯基聚合物可以制備成納米顆粒、膠束、薄膜及凝膠， 其在藥物運(yùn)輸及控制釋放、組織工程、基因運(yùn)載等生物醫(yī)藥領(lǐng)域有著巨大的應(yīng)用潛能。目 前，國內(nèi)外很多研究者制備了一系列基于磷酸酯結(jié)構(gòu)單元的嵌段共聚物，特別是刺激響應(yīng) 性的自組裝膠束，這些自組裝膠束可以用于藥物的負(fù)載和藥物的選擇性釋放。但是對(duì)樹枝 狀磷酸酯共聚物及其組裝體的研究還未見報(bào)道。
[0004] 本發(fā)明以2_氯-1，3, 2_二氧鄰雜環(huán)戊燒_2_氧化物（COP)為原料，使用3_ 丁 炔-1-醇對(duì)其末端進(jìn)行炔基化修飾得到丁炔基磷雜環(huán)戊烷（BYP);再以羥基封端的第一代 樹枝狀聚酰胺-胺（PAMM)為引發(fā)劑，引發(fā)BYP開環(huán)聚合（ROP)，得到一系列樹枝狀磷酸酯 聚合物（PBYP)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種可降解的樹枝狀磷酸酯聚合物。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案：一種可降解的樹枝狀磷酸酯聚合物，（1)以結(jié)構(gòu)類似于天然 生物大分子DNA、RNA的磷酸酯單體2-氯-2-氧-1，3, 2-二氧鄰雜環(huán)戊烷（COP)為原料，通 過取代反應(yīng)對(duì)其側(cè)端基團(tuán)進(jìn)行炔基化修飾制得丁炔基磷雜環(huán)戊烷（BYP) ; (2)采用含羥端 基的第一代8臂聚酰胺-胺（PAMM)引發(fā)BYP開環(huán)聚合制備樹枝狀磷酸酯聚合物（PBYP)， 其中使用的開環(huán)催化劑為有機(jī)催化劑1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯（DBU)， n (PAMAM) : n (BYP) 為I :64~I :240 ;所得樹枝狀聚合物的結(jié)構(gòu)為：
[0007]
[0008] η = 8 ~30,表示成 PBYP。
[0009] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明通過取代反應(yīng)對(duì)環(huán)狀磷酸酯單體 2_氯-2-氧-1，3, 2-二氧鄰雜環(huán)戊烷（COP)側(cè)端基團(tuán)進(jìn)行炔基化修飾制得丁炔基磷雜環(huán)戊 烷（BYP)，再采用含羥端基的第一代8臂聚酰胺-胺（PAMM)引發(fā)BYP開環(huán)聚合制備一系列 樹枝狀磷酸酯聚合物（PBYP)。制得的聚合物納米粒子具有良好的生物降解性和生物相容 性，這種可降解樹枝狀聚合物可用與藥物負(fù)載和藥物輸送。
【附圖說明】
[0010] 圖1可降解樹枝狀聚合物PBYP的核磁譜圖。
[0011] 圖2聚合物納米粒子PBYP8 (a)和PBYP26 (b)的透射電子顯微鏡圖。
[0012] 圖3 PBYP粒徑隨降解時(shí)間的變化曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 實(shí)施例1、COP的炔基化修飾（BYP)
[0014] 將一定量的2-氯-2-氧-1，3, 2-二氧磷雜環(huán)戊烷（COP) (15. 06g，106mmol)溶解在 50ml 無水四氫呋喃（THF)中。將 3-丁炔-1-醇（7. 4g，106mmol)和三乙胺（11.7g，116mmol) 溶解在200ml無水四氫呋喃（THF)中。0°C下，將配好的COP溶液滴加到混合溶液中，攪拌 反應(yīng)24h。經(jīng)TLC驗(yàn)證，COP完全轉(zhuǎn)化成BYP后，過濾產(chǎn)物并濃縮濾液，后減壓蒸餾，得到產(chǎn) 物。
[0015] 實(shí)施例2、樹枝狀磷酸酯聚合物的合成（PBYP)
[0016] 將一定質(zhì)量的聚酰胺-胺樹枝狀大分子PAMAM(0. 0719g，0. 05_〇1)、 BYP(0. 5634g，3. 2mmol)和溶劑N，N-二甲基甲酰胺（DMF) (4mL)加入到IOmL小瓶中，在室 溫、N2氛圍下攪拌30分鐘至完全溶解。將一定量的催化劑通過注射器注入小瓶中，氮?dú)庀?攪拌至完全反應(yīng)，加入過量的乙酸溶液（乙酸：DMF為2:1)終止反應(yīng)，通過乙醚沉降、提純 產(chǎn)物，40°C下真空干燥至恒重。去離子水透析3天，冷凍干燥，可得PBYP，所得產(chǎn)物為淡黃色 固體。
[0017] 實(shí)施例3、樹枝狀磷酸酯聚合物的降解行為
[0018] 取適量樹枝狀磷酸酯聚合物（PBYP)，室溫下將其分散到水中，濃度為lmg/mL，將 其放置在〇. IM氫氧化鈉水溶液（pH= 13)中透析一段時(shí)間，在他、1211、3611、7211和9011取 樣，采用納米粒度儀（PCS)對(duì)其粒徑及粒徑分布進(jìn)行測(cè)試。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種可降解的樹枝狀磷酸酯聚合物，屬于功能高分子材料領(lǐng)域。本發(fā)明以結(jié)構(gòu)類 似于天然生物大分子DNA、RNA的磷酸酯單體2-氯-2-氧-1，3, 2-二氧鄰雜環(huán)戊烷（COP) 為原料，通過取代反應(yīng)對(duì)其側(cè)端基團(tuán)進(jìn)行炔基化修飾制得丁炔基磷雜環(huán)戊烷（BYP);再分 別采用含羥端基的多臂聚酰胺-胺（PAMAM)引發(fā)BYP開環(huán)聚合制備樹枝狀磷酸酯聚合物 (PBYP)〇2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的樹枝狀磷酸酯聚合物，其特征是以聚酰胺-胺（PAMAM)為內(nèi) 核，以磷酸酯重復(fù)單元為分支外層，其中8臂PAMAM和BYP的摩爾配比為1 :64~1 :320,每 個(gè)分支的磷酸酯結(jié)構(gòu)單元數(shù)為8~40,所得樹枝狀聚合物的結(jié)構(gòu)為：η= 8~40,表示成PBYP。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含羥端基的多臂樹枝狀聚酰胺-胺（PAMAM)，其分別包括8 臂、32臂、64臂和128臂樹枝狀聚酰胺-胺（PAMAM)，所制得的樹枝狀聚合物PBYP每個(gè)分支 的磷酸酯結(jié)構(gòu)單元數(shù)為8~40。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的樹枝狀磷酸酯聚合物，其特征是聚合物呈現(xiàn)為具有光滑球狀 結(jié)構(gòu)的納米粒子；聚酰胺-胺內(nèi)核和磷酸酯鏈段分枝都具有類似生命體天然大分子的結(jié)構(gòu) 單元、在生理?xiàng)l件下可完全降解；且磷酸酯鏈段長度和炔基數(shù)量可通過調(diào)節(jié)投料比進(jìn)行調(diào) 控、以實(shí)現(xiàn)聚合物進(jìn)一步多功能修飾的可調(diào)控性。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的樹枝狀聚合物納米粒子，其特征是PBYP具有良好的生物相容 性和生物降解性；炔基官能團(tuán)使其可在溫和的條件下，通過點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)對(duì)磷酸酯聚合物 進(jìn)行快速、高效的修飾；末端羥基也使聚合物可通過化學(xué)鍵反應(yīng)對(duì)其再修飾；這種可降解 的樹枝狀聚合物納米粒子可用于生物大分子的多功能修飾和小分子藥物的運(yùn)載輸送。
【專利摘要】一種可降解的樹枝狀磷酸酯聚合物，屬于功能高分子材料技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明以2-氯-2-氧-1,3,2-二氧鄰雜環(huán)戊烷(COP)為原料，使用3-丁炔-1-醇對(duì)其末端進(jìn)行炔基化修飾得到丁炔基磷雜環(huán)戊烷(BYP)；再以羥基封端的第一代聚酰胺-胺(PAMAM)樹枝狀大分子作為引發(fā)劑引發(fā)BYP開環(huán)聚合，通過控制PAMAM和BYP的配比，可得到一系列不同鏈長的樹枝狀磷酸酯聚合物(PBYP)。本發(fā)明制得的聚合物具有良好的生物降解性和生物相容性，可應(yīng)用于藥物輸送、組織工程等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
【IPC分類】C08G79/04
【公開號(hào)】CN105384942
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510889595
【發(fā)明人】陳明清, 張藜, 施冬健
【申請(qǐng)人】江南大學(xué)
【公開日】2016年3月9日
【申請(qǐng)日】2015年12月7日