給定藥物的量的改變?nèi)Q于諸多因素，如具體化合物、疾病或病癥 和其嚴(yán)重性、需要治療的受治療者或宿主的獨(dú)特性（例如體重），但是，盡管如此，能根據(jù)特 定的周圍情況，包括例如已用過(guò)的具體藥物、給藥途徑、治療的病癥、以及治療的受治療者 或宿主，用本領(lǐng)域已知的方法常規(guī)決定。不過(guò)，通常，對(duì)于成人治療使用的劑量，典型地在 0. 02-5000mg/天、或約l-1500mg/天的范圍。該所需計(jì)量可以方便地被表現(xiàn)為一劑、或同時(shí) 給藥的（或在短時(shí)間內(nèi)）或在適當(dāng)?shù)拈g隔的分劑量，例如每天二、三、四劑或更多分劑。 [0110] 一般合成方法
[0111] 一般地，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進(jìn)一步 的說(shuō)明，其中取代基的定義如式（I)化合物所示。下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例用于進(jìn)一步舉 例說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容。
[0112] 所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來(lái)合適地制備許 多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范 圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員 通過(guò)修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過(guò)利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述 的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開(kāi)的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn) 地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。
[0113] 下面所描述的實(shí)施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購(gòu)買于 商品供應(yīng)商如 Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用時(shí)都沒(méi)有經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工 廠，廣東光華化學(xué)試劑廠，廣州化學(xué)試劑廠，天津好寓宇化學(xué)品有限公司，青島騰龍化學(xué)試 劑有限公司，和青島海洋化工廠購(gòu)買得到。
[0114] 無(wú)水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過(guò)金屬鈉回流干燥得到。無(wú)水二氯甲烷 和氯仿是經(jīng)過(guò)氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N， N-二甲基甲酰胺是經(jīng)無(wú)水硫酸鈉事先干燥使用。
[0115] 以下反應(yīng)一般是在氮?dú)饣驓鍤庹龎合禄蛟跓o(wú)水溶劑上套一干燥管（除非其他方 面表明），反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過(guò)注射器打入。玻璃器皿都是干燥過(guò)的。
[0116] 色譜柱是使用硅膠柱。硅膠（300-400目）購(gòu)于青島海洋化工廠。核磁共振光 譜以⑶Cl 3, d6-DMS0, OT3OD或d6-丙酮為溶劑（報(bào)導(dǎo)以ppm為單位），用TMS (Oppm)或氯 仿（7.25ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時(shí)候，將使用下面的縮寫(xiě)：S( Singlet，單 峰），d(doublet，雙峰），t (triplet，三重峰），m(multiplet，多重峰），br (broadened，寬 峰），dd (doublet of doublets，四重峰），dt (doublet of triplets，雙三重峰）。偶合常 數(shù)，用赫茲（Hz)表示。
[0117] 低分辨率質(zhì)譜（MS)數(shù)據(jù)通過(guò)配備G1312A二元栗和a G1316A TCC(柱溫保持在 30°C )的Agilent 6320系列LC-MS的光譜儀來(lái)測(cè)定的，G1329A自動(dòng)采樣器和G1315B DAD 檢測(cè)器應(yīng)用于分析，ESI源應(yīng)用于LC-MS光譜儀。
[0118] 低分辨率質(zhì)譜（MS)數(shù)據(jù)通過(guò)配備G1311A四元栗和G1316A TCC (柱溫保持在 30°C )的Agilent 6120系列LC-MS的光譜儀來(lái)測(cè)定的，G1329A自動(dòng)采樣器和G131? DAD 檢測(cè)器應(yīng)用于分析，ESI源應(yīng)用于LC-MS光譜儀。
[0119] 以上兩種光譜儀都配備了 Agilent Zorbax SB-C18柱，規(guī)格為2. I X 30_，5 μ m。 注射體積是通過(guò)樣品濃度來(lái)確定；流速為〇· 6mL/min ;HPLC的峰值是通過(guò)在210nm和254nm 處的UV-Vis波長(zhǎng)來(lái)記錄讀取的。流動(dòng)相為0. 1%的甲酸乙腈溶液（相A)和0. 1%的甲酸 超純水溶液（相B)。梯度洗脫條件如表1所示：
[0120] 表 1
[0122] 化合物純化是通過(guò)Agilent 1100系列高效液相色譜（HPLC)來(lái)評(píng)價(jià)的，其中UV檢 測(cè)在210腹和254腹處，2〇4&叉58-(：18柱，規(guī)格為2.1\30_，4 4111，10分鐘，流速為0.611117 min，5-95%的（0. 1%甲酸乙腈溶液）的（0. 1%甲酸水溶液），柱溫保持在40°C。
[0123] 下面簡(jiǎn)寫(xiě)詞的使用貫穿本發(fā)明：
[0124] BOC, Boc 叔丁氧基羰基
[0125] CHCl3 氯仿
[0126] CDCl3 氘代氯仿
[0127] DMF N, N-二甲基甲酰胺
[0128] Pd(dppf)Cl2 [1, 1'-雙（二苯基磷）二茂鐵]二氯化鈀
[0129] DMAP 4-二甲氨基吡啶
[0130] DMSO 二甲基亞砜
[0131] DCM, CH2Cl2 二氯甲烷
[0132] EDC, EDCI 1_ (3_二甲氨基丙基）_3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽
[0133] H2 氫氣
[0134] H2O2 過(guò)氧化氫
[0135] K2CO3 碳酸鉀
[0136] mL, ml 毫升
[0137] Pd/C 鈀/碳
[0138] NaOH 氫氧化鈉
[0139] THF 四氫呋喃
[0140] HOBt 1-羥基苯并三唑
[0141] Et3N, TEA 三乙胺
[0142] TFA 三氟乙酸
[0143] TBSCl 叔丁基二甲基氯硅烷
[0144] TBAF 四丁基氟化銨
[0145] NBS N-溴丁二酰亞胺
[0146] H2O 水
[0147] 下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，然而，這些實(shí)施例不應(yīng)作為對(duì)本發(fā) 明的范圍的限制。
[0148] 中間體的合成方案1
[0150] 化合物7a，可以通過(guò)中間體的合成方案1的方法制備得到，其中R1具有如本發(fā)明 所述的含義。市售的二醇用TBSCl處理，得到一個(gè)羥基被TBS保護(hù)的二醇。然后，經(jīng)過(guò)草酰 氯的氧化得到醛la?；衔颕a與wittig試劑2a (通過(guò)甲基2-溴乙酸酯與三苯基膦反應(yīng) 得到）進(jìn)行wittig反應(yīng)得到化合物3a?；衔?a與TBAF反應(yīng)脫保護(hù)得到化合物4a。然 后經(jīng)過(guò)與甲磺酰氯反應(yīng)得到化合物5a?；衔?a與R 1H在乙腈中反應(yīng)得到化合物6a，再 在堿性條件下水解得到化合物7a。
[0151] 中間體的合成方案2
[0153] 化合物9a可以通過(guò)化合物8a與甲磺酰氯在堿性條件下反應(yīng)得到化合物9a。
[0154] 合成方案1
[0155]
[0156] 化合物5,可以通過(guò)合成方案1的方法制備得到，其中R具有如本發(fā)明所述的含義。 市售的IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-胺用N-碘代琥珀酰亞胺處理，得到3-碘-IH-吡唑并 [3, 4-d]嘧啶-4-胺。然后，3-碘-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-胺與苯氧基取代的苯基硼 酸在堿性條件下進(jìn)行鈀介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)，形成中間體1。中間體1通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)與 N-Boc-3-(甲磺?；┭趸哙づ己?，得到Boc(即叔丁氧羰基）保護(hù)的中間體2。中間體 2用酸去保護(hù)后得到化合物3。化合物3與酰氯偶合，例如但不限于4-溴代丁 -2-烯酰氯， 得到化合物4。化合物4與RH在堿性條件下（堿可以為但不限于碳酸鉀，三乙胺等）反應(yīng)， 得到化合物5。
[0157] 合成方案2
[0159] 化合物7,可以通過(guò)合成方案2的方法制備得到，其中L和R1具有如本發(fā)明所述的 含義。化合物3與化合物6縮合（縮合劑可以為但不限于HOBt、EDCI等）得到化合物7。
[0160] 合成方案3
[0161]
[0162] 化合物9可以通過(guò)合成方案3制備得到?；衔?與化合物10在堿性條件下（堿 為碳酸鉀，但不限于）發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到化合物8 ;化合物8在酸性條件下脫保護(hù)得 到化合物9。
[0163] 實(shí)施例1 (E) -I- ((R) -3- (4-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-4-((4aR，7aS)-四氫-2H-[1，4]二氧芑[2,3-c]吡咯-6(3H)_基） 丁 -2-烯-1-酮
[0165] 步驟1) 3-碘代-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-胺的合成：
[0166] 將 IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-胺（15. 0g，111. Immol)溶解在 DMF(150mL)中，然 后向反應(yīng)液中慢慢加入N-碘代丁二酰亞胺（37. 5g, 166. 6mmol)，80°C下攪拌反應(yīng)12h。停 止加熱，冷卻，向反應(yīng)液中加入水（40mL)，抽濾，固體用水（80mL)洗，乙醇（60mL)洗，干燥得 到黃色固體（24. 9g，86% )。
[0167] 步驟2) (S)-叔丁基3_((甲磺?；┭趸┻哙?1-羧酸酯的合成：
[0168] 將（S)-叔丁基3-羥基哌啶-1-羧酸酯（I. 50g，7. 47mmol)溶解在二氯甲烷 (30mL)中，然后向反應(yīng)液中加入三乙胺（1.35mL，9. 71mmol)，冰水浴下加入甲磺酰氯 (0. 64mL，8. 21mmol)，4-二甲氨基吡啶（91mg，0. 75mmol)。室溫?cái)嚢?h，二氯甲燒萃取 (150mLX3)，有機(jī)相用飽和食鹽水（60mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，硅膠柱層析 分離純化（石油醚/乙酸乙酯（V/V) = 4/1)，得產(chǎn)物白色固體（2. 04g，98% )。
[0169] MS-ESI: (ESI, pos. ion)m/z :224. 1[Μ-55]+;
[0170] 步驟3)3-(4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-胺的合成：
[0171] 在250mL厚壁反應(yīng)瓶中，分別加入3-碘代-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-胺 (I. 31g, 5. Ommol)、（4-苯氧基苯基）硼酸（I. 28g, 6. Ommol)、碳酸鉀（I. 73g, 12. 5mmol)、 1，4-二氧六環(huán)（3〇11^)和水（61]11^，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，再加入？(1((^^;〇(]12(30〇11^，0.411111]1〇1)， 然后在140°C下封管反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)完后，過(guò)濾，二氯甲烷萃取（200mLX 3)，飽和食鹽水洗 (60mL)，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，硅膠柱層析分離純化（二氯甲烷/甲醇（V/V)= 20/1)，得土色固體（635mg，42% )。
[0172] MS-ESI: (ESI, pos. ion)m/z :304. 1[M+1]+;
[0173] 步驟4) (R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-羧酸酯的合成：
[0174] 將3-(4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-胺（I. 14g，3. 76mmol)溶解 在DMF (30mL)中，然后向反應(yīng)液中加入（S)-叔丁基3-((甲磺?；┭趸┻哙?1-羧酸 酯（4. 2g，15. 04mmol)、碳酸艷（0· 64mL，8. 21mmol)，4_ 二甲氛基P比啶（3. 67g，11. 28mmol) 〇 90°C下攪拌8h，反應(yīng)完后，減壓蒸除DMF，二氯甲烷萃取（150mLX3)，飽和食鹽水洗（60mL)， 無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，產(chǎn)物粗品硅膠柱層析分離純化（二氯甲烷/甲醇（V/V)= 40/1)，得產(chǎn)物（1.28g，70% )。
[0175] MS-ESI: (ESI, pos. ion) m/z ：487. 2 [M+l]+；
[0176] 步驟5) (R)-3-(4-苯氧基苯基）-1-(哌啶-3-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-胺 的合成：
[0177] 將（R)-叔丁基-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基）-1Η-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-1-基） 哌啶-1-羧酸酯（I. 28g，2. 63_〇1)溶解在1，4-二氧六環(huán)（6mL)中，然后向反應(yīng)液中加入 鹽酸（6mL, 4mol/L)室溫?cái)嚢?6h，反應(yīng)完后，加入稀的氫氧化鈉水溶液，調(diào)至PH = 9,二氯 甲烷萃?。?50mLX3)，飽和食鹽水洗（60mL)，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，產(chǎn)物粗品硅 膠柱層析分離純化（二氯甲烷/甲醇（V/V) = 12/1-6/1)，得產(chǎn)物（840mg，83% )。
[0178] MS-ESI: (ESI, pos. ion)m/z ：387. 2 [M+l]+；
[0179] 蟲(chóng)匪1?(6001抱，〇)(：13):5 8.32((1，了=15.2抱，1!1)，7.65((1，了 = 8.5抱，2!1)，7· 41-7. 34 (m，2H)，7· 15 (d，J = 8. 6Hz，2H)，7· 12-7. 04 (m，2H)，6· 08-5. 81 (m，1H)，4· 94-4. 8 2 (m, 1H), 3. 75-3. 55 (m, 2H), 3. 36 (dt, J = 22. 0, 10. 5Hz, 2Η), 3. 13 (s, 1Η), 2. 81 (dd, J = 17. 0, 6. 6Hz, 1Η), 2. 30 (dt, J = 11. 7, 7. 8Hz, 1Η), 2. 19 (dd, J = 19. 7, 10. 5Hz, 1Η), 1. 93-1. 8 7 (m, 1Η), 1. 77-1. 71 (m, 1Η), 1. 26 (s, 1Η).
[0180] 步驟 6) (R, Ε) -1- (3- (4-氨基-3- (4-苯氧基苯基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧 啶-1-基）哌啶-1-基）-4-溴代丁 -2-稀-1-酮的合成：
[0181] 將（R)-3-(4-苯氧基苯基）-1-(哌啶-3-基）-IH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-胺 (1.58&4.09臟〇1)溶于二氯甲烷（20!^)中，冰水浴下慢慢加入伍)-4-溴代丁-2-烯酰氯 (0. 90g，5mmol)，冰水浴下反應(yīng)10min，加入水（30mL)，二氯甲烷萃?。?00mLX3)，飽和食鹽 水洗（30mL)，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，產(chǎn)物粗品硅膠柱層析分離純化（二氯甲烷/ 甲醇（V/V) = 30/1)，得產(chǎn)物（I. 48g，68% )。
[0182] MS-ESI: (ESI, pos. ion)m/z ：533. 1[M+1]+；
[0183] 1H NMR(600MHz，CDCl3) : δ 8. 33(d，