一種3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種留族化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 非那雄胺、度他雄胺是治療良性前列腺增生及脫發(fā)的藥物，臨床醫(yī)學(xué)證明其療效 確切、副作用小。3-酮-4-雄烯_17β羧酸是合成非那雄胺和度他雄胺的重要中間體。 傳統(tǒng)的3-酮-4-雄烯-17 β羧酸合成方法是以黃姜提取物皂素為原料，經(jīng)多步反應(yīng)得到 (Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2007(16)233 - 235 ；Fine Chemicals Vol. 20. No. 50May 2003 307-309)，其反應(yīng)通式如下：
[0004] 式（I)反應(yīng)的主要原料-皂素是從黃姜中提取。隨著中國(guó)勞動(dòng)力成本和環(huán)保成本 的增加，用黃姜提取黃姜皂素的成本從二十年以前20萬(wàn)元/噸以下已漲至當(dāng)前的80萬(wàn)元 /噸。加之，從皂素往后合成各種留體化合物，一般步驟較長(zhǎng)，基本上分子量是大大減小的， 因此，收率較低，成本較高。
[0005] 因此，開(kāi)發(fā)一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的，以4AD或與4AD結(jié)構(gòu)相似的化合物（4AD的衍 生物）為原料合成3-酮-4-雄烯-17 β羧酸的方法就顯得尤其重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對(duì)本領(lǐng)域的不足之處，本發(fā)明的目的是提供一種3-酮-4-雄烯-17 β羧酸的合 成新方法。
[0007] 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案為：
[0008] 1、一種3-酮-4-雄烯-17 β羧酸的合成方法，包括步驟：
[0009] 1)3 β-乙醚_3,5_雄留二烯-17-酮（化合物02)在溶有強(qiáng)堿的溶劑中，緩慢加 入2-氯乙酸乙酯，發(fā)生加成、環(huán)合反應(yīng)得3 β -乙醚-3, 5-雄留二烯-17, 20-環(huán)氧-20-羧 酸乙酯（化合物03);
[0010] 2)在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下，在含有氯化鋰的溶劑中，，3β-乙醚-3,5-雄甾二 烯-17, 20-環(huán)氧-20-羧酸乙酯（化合物03)經(jīng)高溫脫羧、水解反應(yīng)得3-酮-4-雄烯-20-醛 (化合物04);
[0011] 3) 3-酮-4-雄烯-20-醛（化合物04)在氧化劑存在條件下發(fā)生氧化反應(yīng)得到 3-酮-4-雄烯-17 β羧酸。
[0012] 本發(fā)明合成方法的反應(yīng)路線為：
[0014] 起始的化合物02可按文獻(xiàn)Steroids, 77(3)，250-254 ;2012公開(kāi)的方法制備。
[0015] 其中，步驟1)中所述強(qiáng)堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉 或氨基鈉中的一種，所 述溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或乙醚中的一種或多種；強(qiáng)堿以質(zhì)量體積比40~ 50g/L溶于有機(jī)溶劑中。
[0016] 優(yōu)選地，所述步驟1)中按摩爾比，3β-乙醚_3,5_雄甾二烯-17-酮：強(qiáng)堿：2_氯 乙酸乙酯=1. 0 : α 2 ~L 4) : (2. 4 ~2. 8)。
[0017] 3β -乙醚-3,5-雄甾二烯-17-酮（化合物02)可按照文獻(xiàn) Steroids, 77(3)，250-254 ;2012 公開(kāi)的方法制備。
[0018] 進(jìn)一步地，所述步驟1)中，加入2-氯乙酸乙酯后在室溫下攪拌反應(yīng)20~30小 時(shí)，然后升溫至60~80°C反應(yīng)5-8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物倒入水中（常溫的水即 可），過(guò)濾得到的濾餅用于下一步反應(yīng)。
[0019] 其中，所述步驟2)中的溶劑選自二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中的一種，所述溶劑 中加有水，3 β-乙醚_3,5_雄甾二烯-17, 20-環(huán)氧-20-羧酸乙酯與水的質(zhì)量比為100 :8~ 15,3 β -乙醚_3,5_雄留二烯-17, 20-環(huán)氧-20-羧酸乙酯與溶劑的質(zhì)量體積比為90~ 120g ： 1000 mL0
[0020] 其中，所述步驟2)中，按摩爾比，3 β-乙醚-3,5-雄甾二烯-17, 20-環(huán)氧-20-羧 酸乙酯：氯化鋰=1 : (0. 5~1. 5)。
[0021] 其中，所述步驟3)中氧化劑選自亞氯酸鈉、次氯酸鈉或高氯酸中的一種，優(yōu)選為 亞氯酸鈉；按摩爾比，3-酮-4-雄烯-20-醛：氧化劑=I. 0 :(1. 5~2. 5)。
[0022] 本申請(qǐng)的發(fā)明人對(duì)氧化劑進(jìn)行了比較和探索，其中次氯酸鈉氧化性太強(qiáng)，副產(chǎn)物 稍多分解時(shí)產(chǎn)生游離氯對(duì)A環(huán)的雙鍵有影響；高氯酸氧化性稍差，需要高溫，同時(shí)高氯酸的 酸性太強(qiáng)，對(duì)留體的A環(huán)有一定的破壞性，所以，反應(yīng)質(zhì)量更差些；亞氯酸氧化性比較適中、 溫和、副反應(yīng)較少，因此氧化劑優(yōu)選為亞氯酸鈉。
[0023] 其中，步驟3)反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑為四氫呋喃、丙酮或乙腈中的一種或 幾種；每1000 mL溶劑中加有400~600mL水和40~60g磷酸二氫鈉。
[0024] 由于溶劑化作用，不同的溶劑對(duì)反應(yīng)影響不一樣，則反應(yīng)效率和質(zhì)量不一樣，本發(fā) 明方法中優(yōu)選溶劑為乙腈。
[0025] 其中，所述步驟3)中3-酮-4-雄烯-20-醛與溶劑的質(zhì)量體積比為80~120g : 1000 mL0
[0026] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0027] 本發(fā)明提出的方法，改變合成路線和起始的合成原料，采用廉價(jià)的4AD的衍生物 原料3 β -乙醚-3, 5-雄留二烯-17-酮，減少了合成反應(yīng)步驟，反應(yīng)條件溫和；本發(fā)明提出 的合成方法更簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、環(huán)保，便于工業(yè)化實(shí)施。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0029] 實(shí)施例中，化合物02制備方法采用文獻(xiàn)（4]11:;[1]1〇6;[01611061:.&1· Steroids, 77(3)，250-254 ;2012)的方法。
[0030] 如無(wú)特別說(shuō)明，實(shí)施例中采用的手段為本領(lǐng)域常規(guī)的技術(shù)手段。
[0031] 實(shí)施例1
[0032] (1)化合物03的合成
[0033] 在三口反應(yīng)瓶中加化合物02 (100g)，四氫呋喃1000毫升，叔丁醇鉀42. 8克，室 溫?cái)嚢?，慢慢滴加氯乙酸乙?0. 7ml，加畢室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后70°C反應(yīng)6小時(shí)，展開(kāi) 劑為苯/丙酮=5/1，點(diǎn)板測(cè)試得知反應(yīng)完成，反應(yīng)液傾入3000毫升水中，過(guò)濾得化合物 (03) 121. 34g，摩爾收率 95. 25%。
[0034] (2)化合物04的合成
[0035] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物03 (100g)、氯化鋰（10. 7g)和水（IOmL)溶于二甲亞砜 (1000 mL)中，在130~140°C溫度下反應(yīng)，點(diǎn)板測(cè)試得知反應(yīng)完畢，降至室溫，緩慢傾入IOL 的冷稀鹽酸中，攪拌3小時(shí)，過(guò)濾得3-酮-4-雄烯-20醛（化合物04)70. 12g，摩爾收率 93. 49 % 〇
[0036] (3) 3-酮-4-雄烯-17 β羧酸的合成
[0037] 在反應(yīng)容器中，加入乙腈1000ml、水500ml、磷酸二氫鈉50g，攪拌溶解，加化合物 04 (100g)，室溫下，分次加入亞氯酸鈉76g，室溫反應(yīng)1~2小時(shí)至點(diǎn)板反應(yīng)完全，緩慢倒入 3000ml冰水中，稀鹽酸酸化，過(guò)濾、洗滌、干燥得3-酮-4-雄烯-17 β羧酸98. 85g，摩爾收 率 93. 84%。
[0038] 實(shí)施例2
[0039] 本實(shí)施例與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于，步驟（1)中叔丁醇鉀和氯乙酸乙酯的用量 不同，在本實(shí)施例中叔丁醇鉀和氯乙酸乙酯的用量為46. 4g和87. 4ml，最終得到化合物 03121. 65g，摩爾收率為 95. 50%。
[0040] 實(shí)施例3
[0041] 本實(shí)施例與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于，步驟（1)中叔丁醇鉀和氯乙酸乙酯的用量 不同，在本實(shí)施例中叔丁醇鉀和氯乙酸乙酯的用量為49. 9g和94. 2ml，最終得到化合物 03120. 21g，摩爾收率為 94. 36%。
[0042] 實(shí)施例4
[0043] 本實(shí)施例與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于，將步驟（2)中氯化鋰調(diào)整為5. 4g，最終得一種 3-酮-4-雄烯-17 β羧酸69. 60g，摩爾收率為92. 80 %。
[0044] 實(shí)施例5
[0045] 本實(shí)施例與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于，將步驟⑵中氯化鋰調(diào)整為16. lg，最終得一 種3-酮-4-雄烯-17 β羧酸70. 67g，摩爾收率為94. 23 %。
[0046] 實(shí)施例6
[0047] 本實(shí)施例與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于，將步驟（3)中亞氯酸鈉調(diào)整為38g，最終得一 種3-酮-4-雄烯-17 β羧酸97. 93g，摩爾收率為92. 97 %。
[0048] 實(shí)施例7
[0049] 本實(shí)施例與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于，將步驟（3)中亞氯酸鈉調(diào)整為114g，最終得一 種3-酮-4-雄烯-17 β羧酸98. 06g，摩爾收率為93. 09 %。
[0050] 雖然，上文中已經(jīng)用一般性說(shuō)明及具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在 本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。因 此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法，其特征在于，包括步驟： 1) 3β-乙醚-3, 5-雄甾二烯-17-酮在溶有強(qiáng)堿的溶劑中，緩慢加入2-氯乙酸乙酯，發(fā) 生加成、環(huán)合反應(yīng)得3β-乙醚-3, 5-雄留二烯-17, 20-環(huán)氧-20-羧酸乙酯； 2) 在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下，在含有氯化鋰的溶劑中，3β-乙醚-3,5-雄甾二 烯-17, 20-環(huán)氧-20-羧酸乙酯經(jīng)高溫脫羧、水解反應(yīng)得3-酮-4-雄烯-20-醛； 3) 3-酮-4-雄烯-20-醛在氧化劑存在條件下發(fā)生氧化反應(yīng)得到3-酮-4-雄烯-17β 羧酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟1)中所述強(qiáng)堿為叔丁醇鉀、叔丁 醇鈉、氫化鈉或氨基鈉中的一種，所述溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或乙醚中的一 種或多種；強(qiáng)堿以質(zhì)量體積比40~50g/L溶于有機(jī)溶劑中。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1)中按摩爾比，3β-乙 醚-3, 5-雄甾二烯-17-酮：強(qiáng)堿：2_氯乙酸乙酯=1.0 :(1. 2~1.4) :(2. 4~2. 8)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟1)中，加入2-氯乙酸乙酯 后在室溫下攪拌反應(yīng)20~30小時(shí)，然后升溫至60~80°C反應(yīng)5-8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后將反 應(yīng)混合物倒入水中，過(guò)濾得到的濾餅用于下一步反應(yīng)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)中的溶劑選自二甲基 亞砜或二甲基甲酰胺中的一種，所述溶劑中加有水，3β-乙醚-3, 5-雄留二烯-17, 20-環(huán) 氧-2〇-羧酸乙酯與水的質(zhì)量比為1〇〇:8~15,3 0-乙醚-3,5-雄甾二烯-17,2〇-環(huán) 氧-20-羧酸乙酯與溶劑的質(zhì)量體積比為90~120g:1000mL。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟2)中，按摩爾比，3β-乙 醚-3, 5-雄留二烯-17, 20-環(huán)氧-20-羧酸乙酯：氯化鋰=1 : (0. 5~1. 5)。7. 根據(jù)權(quán)利要求1~6任一所述的合成方法，其特征在于，所述步驟3)中氧化劑選自 亞氯酸鈉、次氯酸鈉或高氯酸中的一種；按摩爾比，3-酮-4-雄烯-20-醛：氧化劑=1. 0 : (1. 5 ~2. 5) 〇8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述氧化劑為亞氯酸鈉。9. 根據(jù)權(quán)利要求1~6任一所述的合成方法，其特征在于，步驟3)反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行， 所述溶劑為四氫呋喃、丙酮或乙腈中的一種或幾種；每l〇〇〇mL溶劑中加有400~600mL水 和40~60g磷酸二氫鈉。10. 根據(jù)權(quán)利要求1~6任一所述的合成方法，其特征在于，所述步驟3)中3-酮-4-雄 烯-20-醛與溶劑的質(zhì)量體積比為80~120g:1000mL。
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，提供一種3-酮-4-雄烯-17β羧酸的合成方法，包括步驟：1)3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮中，緩慢加入2-氯乙酸乙酯，發(fā)生加成、環(huán)合反應(yīng)得3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-環(huán)氧-20-羧酸乙酯；2)3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17,20-環(huán)氧-20-羧酸乙酯經(jīng)高溫脫羧、水解反應(yīng)得3-酮-4-雄烯-20-醛；3)3-酮-4-雄烯-20-醛經(jīng)氧化反應(yīng)得到3-酮-4-雄烯-17β羧酸。本發(fā)明提出的方法，改變合成路線和起始的合成原料，采用廉價(jià)的4AD的衍生物原料3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮，減少了合成反應(yīng)步驟，反應(yīng)條件溫和；本發(fā)明提出的合成方法更簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、環(huán)保，便于工業(yè)化實(shí)施。
【IPC分類】C07J3/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105399790
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510717053
【發(fā)明人】左前進(jìn), 甘紅星, 謝來(lái)賓
【申請(qǐng)人】湖南科瑞生物制藥股份有限公司
【公開(kāi)日】2016年3月16日
【申請(qǐng)日】2015年10月28日