一種奧拉西坦的精制工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本申請涉及奧拉西坦的精制方法，屬于醫(yī)藥領域。
【背景技術】
[0002] 奧拉西坦，化學名稱為2- (4-羥基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺，CAS號為 62613-82-5,其結構式如式I所示：
[0003]
[0004] 奧拉西坦的合成，目前的工藝過程主要有：（1)亞胺二乙酸乙酯與乙氧羰基乙酰 氯反應，經(jīng)縮合、脫羧、還原和氨解得到奧拉西坦；（2) 4-氯-3-羥基丁酸酯與甘氨酰胺反應 得到奧拉西坦；（3) 4-環(huán)氧丁酸酯與甘氨酰胺反應得到奧拉西坦；(4) 4-氯-3-羥基-丁酸 酯和甘氨羧酸酯反應，得到3-羥基-2-酮-1-乙酸酯，最后得到奧拉西坦；(5) 4-氯-3-羥 基-丁酸酯或3,4-環(huán)氧丁酸酯與氨基乙腈反應，然后水解氨解得到奧拉西坦；（6)雙烯酮 氯化為氯乙酰乙酰氯，與甘氨酰胺或甘氨酸酯反應得到氯乙酰乙酰甘氨酰胺或甘氨酸酯， 然后硼氫化鈉還原，環(huán)合得到奧拉西坦；（7) 4-氨基-3-羥基丁酸和二（三甲基硅烷）胺反 應，對羥基進行保護，然后環(huán)合，與溴乙酸乙酯反應，水解，氨解得到奧拉西坦；（8)4-甲氧 基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸乙酯，水解成2,4-二酮吡咯-1-乙酸乙酯，然后氨解得到奧拉 西坦。不管采用哪種工藝方法，都需要經(jīng)過由奧拉西坦粗品純化制備高純度奧拉西坦的過 程。
[0005] 目前，工藝關鍵在于找到一種廉價簡單的純化方法，以得到光學純的奧拉西坦產(chǎn) 品。

【發(fā)明內容】

[0006] 根據(jù)本申請的一個方面，提供一種奧拉西坦的精制方法，通過將奧拉西坦粗品的 甲醇溶液，通入載有固體吸附劑床層的吸附塔，在進行重結晶純化，可實現(xiàn)奧拉西坦生產(chǎn)工 藝中純化步驟的連續(xù)生產(chǎn)，在高產(chǎn)率的得到高純度奧拉西坦的同時，可實現(xiàn)固體吸附劑的 回收和循環(huán)利用。
[0007] 所述奧拉西坦的精制方法，其特征在于，至少包括以下步驟：
[0008]a)將奧拉西坦粗品的甲醇溶液，通入載有固體吸附劑床層的吸附塔；
[0009] b)從吸附塔中出來的液相物流，攪拌狀態(tài)下以5~10°C /h的降溫速率降至室溫 后，繼續(xù)攪拌2~8小時；
[0010] C)離心分離步驟b)所得固體，經(jīng)甲醇洗滌、干燥后，即得所述奧拉西坦。
[0011] 優(yōu)選地，步驟a)所述奧拉西坦粗品的甲醇溶液中，奧拉西坦粗品的濃度為 0.lwt%~lwt%。進一步優(yōu)選地，步驟a)奧拉西坦粗品的甲醇溶液中，奧拉西坦粗品的濃 度為 0· 2wt% ~0· 8wt%。
[0012] 優(yōu)選地，步驟a)所述固體吸附劑為蒙脫石和/或活性炭。
[0013] 優(yōu)選地，步驟a)所述固體吸附劑為納米蒙脫石。進一步優(yōu)選地，步驟a)所述固體 吸附劑為平均粒徑為100~400nm的納米蒙脫石。
[0014] 優(yōu)選地，步驟a)所述固體吸附劑為經(jīng)壓片、破碎篩分得到80~100目的顆粒。
[0015] 作為一種優(yōu)選的實施方式，所述固體吸附劑為平均粒徑為100~400nm的納米蒙 脫石，經(jīng)壓片、破碎篩分得到80~100目的顆粒。
[0016] 優(yōu)選地，步驟a)所述吸附塔中的溫度為50°C~95°C。
[0017] 優(yōu)選地，步驟a)所述奧拉西坦粗品的甲醇溶液通過固體吸附劑床層的質量空速 為2~10h^
[0018] 優(yōu)選地，步驟a)所述奧拉西坦粗品的甲醇溶液通過固體吸附劑床層的質量空速 為5~10h^
[0019] 優(yōu)選地，步驟b)的降溫速率為5~8°C/h。
[0020] 優(yōu)選地，步驟c)所述干燥為50~60°C下鼓風干燥。
[0021 ] 本申請中，"奧拉西坦粗品"是指本申請方法中做起始物料的奧拉西坦，包含大約 10wt%的雜質。奧拉西坦粗品能夠通過任何本領域已知的來源或方法得到。
[0022] 本申請的有益效果包括但不限于：
[0023] (1)本申請所提供的方法，通過將奧拉西坦粗品的甲醇溶液，通入載有固體吸附劑 床層的吸附塔，在進行重結晶純化，可實現(xiàn)奧拉西坦生產(chǎn)工藝中純化步驟的連續(xù)生產(chǎn)。
[0024] (2)本申請所提供的方法，可實現(xiàn)固體吸附劑的回收和循環(huán)利用。
[0025] (3)本申請所提供的方法，所得奧拉西坦純度高，用HPLC測定，雜質含量小于 0·lwt% 〇
[0026] (4)本申請所提供的方法，所得奧拉西坦的產(chǎn)率不低于85%。
【具體實施方式】
[0027] 下面結合實施例詳述本申請，但本申請并不局限于這些實施例。
[0028] 實施例1~5產(chǎn)品制備
[0029] 分別按照將表1中的固體吸附劑壓片，破碎篩分得到200克80~100目的顆粒， 裝填在內徑l〇cm的吸附塔中。其中，實施例1~5的吸附塔中的固體吸附劑床層見表1所 不。
[0030] 將奧拉西坦粗品（純度91wt% )的溶解在甲醇中，實施例1~5均在與表1中的 吸附溫度相同的溫度下配制奧拉西坦粗品甲醇溶液。將奧拉西坦粗品甲醇溶液分別按照表 1所示的空速通入載有固體吸附劑床層的吸附塔。從吸附塔中出來的液相物流，攪拌狀態(tài)下 以表1中的降溫速率降至室溫后，攪拌析晶的時間見表1。離心分離所得晶體，經(jīng)甲醇洗滌、 干燥后，即得所述奧拉西坦晶體。，實施例1~5得到的奧拉西坦晶體，分別記為晶體1~晶 體5 〇
[0031]表1
[0034] 實施例6產(chǎn)品含量檢測
[0035] 采用液相色譜分析實施例1~5得到的奧拉西坦晶體。
[0036] 分別將晶體1~晶體5加溶劑（乙腈：水=50 :50)溶解，每1ml溶劑溶解2. 5μg 晶體。髙效液相色譜法（《中國藥典》2010年版二部附錄VD)試驗，用辛烷基硅烷鍵合硅 膠為色譜柱填充劑，乙腈：水：三氟醋酸（40:60:0. 01)為流動相，流速為每分鐘lml，檢測波 長為285nm。
[0037] 晶體1~晶體5的分析結果如表2所示。
[0038]表2
[0039]
[0040] 實施例7穩(wěn)定性試驗
[0041] 在25°C、60 % RH的條件下進行為期6個月的穩(wěn)定性試驗，結果如表3所示?？梢?采用本申請技術方案中實施例1~5得到的奧拉西坦晶體均具備較好的穩(wěn)定性。
[0042]表3
[0043]
[0044] 以上所述，僅是本申請的幾個實施例，并非對本申請做任何形式的限制，雖然本申 請以較佳實施例揭示如上，然而并非用以限制本申請，任何熟悉本專業(yè)的技術人員，在不脫 離本申請技術方案的范圍內，利用上述揭示的技術內容做出些許的變動或修飾均等同于等 效實施案例，均屬于技術方案范圍內。
【主權項】
1. 一種奧拉西坦的精制方法，其特征在于，至少包括以下步驟： a) 將奧拉西坦粗品的甲醇溶液，通入載有固體吸附劑床層的吸附塔； b) 從吸附塔中出來的液相物流，攪拌狀態(tài)下以5~10°C/h的降溫速率降至室溫后，繼 續(xù)攪拌2~8小時； c) 離心分離步驟b)所得固體，經(jīng)甲醇洗滌、干燥后，即得所述奧拉西坦。2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)所述奧拉西坦粗品的甲醇溶液中， 奧拉西坦粗品的濃度為0.lwt%~lwt% ;優(yōu)選地，步驟a)奧拉西坦粗品的甲醇溶液中，奧 拉西坦粗品的濃度為〇· 2wt%~0· 8wt%。3. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)所述固體吸附劑為蒙脫石和/或 活性炭。4. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)所述固體吸附劑為納米蒙脫石。5. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)所述固體吸附劑為經(jīng)壓片、破碎篩 分得到80~100目的顆粒。6. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)所述吸附塔中的溫度為50°C~ 95。。。7. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)所述奧拉西坦粗品的甲醇溶液通 過固體吸附劑床層的質量空速為2~10h、8. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)所述奧拉西坦粗品的甲醇溶液通 過固體吸附劑床層的質量空速為5~10h、9. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b)的降溫速率為5~8°C/h。10. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟c)所述干燥為50~60°C下鼓風干 燥。
【專利摘要】本申請公開了一種奧拉西坦的精制工藝，通過將奧拉西坦粗品的甲醇溶液，通入載有固體吸附劑床層的吸附塔，在進行重結晶純化，可實現(xiàn)奧拉西坦生產(chǎn)工藝中純化步驟的連續(xù)生產(chǎn)，在高產(chǎn)率的得到高純度奧拉西坦的同時，可實現(xiàn)固體吸附劑的回收和循環(huán)利用。
【IPC分類】C07D207/273
【公開號】CN105418475
【申請?zhí)枴緾N201511022313
【發(fā)明人】李立忠, 王勇, 蘇志強, 昝建強, 武晉, 姚荷云
【申請人】山西普德藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年12月31日