英加韋林的單晶、制備方法及其藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體來說，本發(fā)明涉及英加韋林的單晶及其藥物組合 物。
[0002] 背景領域
[0003] 英加韋林（Ingavirin)，化學名為：5-{[2-(1Η-咪唑-4-基）乙基]氨基}-5_羰 基戊酸；分子式為：C1(]H15N303;化學結構式為：
[0004]
[0005] 英加韋林是俄羅斯軍事病毒學家、首席治療學家亞歷山大院士的團隊研究開發(fā)， 由俄最大的制藥公司之一的Valenta公司推出上市的新型抗病毒產(chǎn)品，其對流行性感冒 (H3N2亞型、甲型H1N1流感、H5N1)、B型病毒、腺病毒具有較高抗病毒療效。其作用機制是 抑制病毒核復制階段，與現(xiàn)在的抗病毒藥物作用機制不同，英加韋林抑制新合成的病毒NP 蛋白從細胞質到細胞核的遷移，這是病毒感染宿主的重要階段。
[0006] 英加韋林目前尚未在我國上市，亦無進口注冊申請，僅有四川百利藥業(yè)有限責任 公司于2012年1月提出膠囊劑的注冊申請。
[0007] 申請?zhí)枮閃09901103的專利申請中首次提到了英加韋林及其合成方法、含有它們 的藥用組合物以及抗病毒用途，但未講述晶型的問題。目前市場上的英加韋林為膠囊制劑， 膠囊是醫(yī)藥領域應用廣泛的口服固體劑型之一，由于藥物是以粉末或顆粒狀態(tài)直接填充于 囊殼中，不受壓力等因素的影響，因此在胃腸道中迅速分散、溶出和吸收，具有較高的生物 利用度。
[0008] 化合物的晶型形式可以影響藥物制劑的穩(wěn)定性、水溶性、存儲穩(wěn)定性、制劑容易性 等。在某些方面諸如制備的容易性、穩(wěn)定性、水溶性和優(yōu)異藥代動力學方面被認為關鍵時， 一種結晶形式可能由于另一種結晶形式。英加韋林粘性較大，穩(wěn)定性較差，鑒于該化合物的 藥學價值，獲得純度高、穩(wěn)定性高、具有確定晶型的產(chǎn)品是很重要的。這里我們就英加韋林 的單晶構型進行研究，發(fā)現(xiàn)其在穩(wěn)定性和溶出度方面優(yōu)于現(xiàn)有技術。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的一個目的是通過選用適宜的溶劑提供一種英加韋林單晶構型，它是一種 純度高、較均勻粒度分布的良好晶型，比無定型粉末更穩(wěn)定。所述單晶為單斜晶系，其晶軸： 備二15?50(1幻（入>，句.，.晶面間夾角α= 90.00。，β= 109.050(4)。，γ= 90.00。，見附圖 1。
[0010] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種上述英加韋林單晶的制備方法，其特征在于：
[0011] 將英加韋林在高極性溶劑中溶清，之后加入低極性溶劑震蕩搖勻，密封放置一段 時間，得到晶體。
[0012] 其中所述高極性溶劑為Q3醇類、有機堿或其混合液，其中醇類優(yōu)選為甲醇、乙醇； 有機堿類優(yōu)選三乙胺、N，N-二異丙基乙胺。
[0013] 所述高極性溶劑體積（ml)與英加韋林質量（g)比為1:10-100。
[0014] 所述高極性溶劑為混合液時，其中醇類與有機堿的體積比為2-20:1。
[0015] 所述低極性溶劑為C6s烷烴類溶劑，優(yōu)選烷烴類溶劑為正己烷。
[0016] 所述密封放置一段時間，為2~10天。
[0017] 該法制得的英加韋林晶型純度商（達99. 9%以上），單一雜質小于1%。，對制得商 品質的藥品極為重要。
[0018] 本發(fā)明的另外一個目的是提供含有這種英加韋林單晶的藥物組合物及其在抗流 感病毒上的應用。
[0019] 本發(fā)明所述的英加韋林單晶的藥物組合物及其制備如下：藥物組合物由英加韋林 單晶及填充劑、潤滑劑等藥學上可接受的輔料組成并制備成制劑。
[0020] 本發(fā)明所述的英加韋林單晶的藥物組合物中，英加韋林單晶用量為45~180mg， 進一步地英加韋林含量優(yōu)選為90mg;填充劑為乳糖、微晶纖維素或甘露醇，優(yōu)選為甘露醇， 其中英加韋林與填充劑的重量比為3:1~1:3;所述潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂和/或微粉硅膠， 潤滑劑的含量為英加韋林與甘露醇重量之和的1%~2%。
[0021] 本發(fā)明所述的藥物組合物為口服制劑，可以為片劑或膠囊劑，優(yōu)選為膠囊劑。
[0022] 本發(fā)明藥物組合物的制備方法為：稱取處方量的英加韋林及輔料，并將其過50或 60目篩，之后將英加韋林和乳糖等量遞加混合均勻，加入水作為潤濕劑進行濕法制粒，之后 于50°C~80°C溫度下烘干，20目整粒；加入處方量的潤滑劑，混合均勻，檢測英加韋林顆粒 的中間體含量；調節(jié)裝量，灌裝成膠囊；鋁塑泡罩包裝7粒/板。
【附圖說明】
[0023] 圖1:本發(fā)明所述的英加韋林單晶空間結構圖
【具體實施方式】
【具體實施方式】 [0024] 僅為進一步解釋或說明本發(fā)明，不應被解釋為對本發(fā)明的任何限 制。
[0025] 實施例1:英加韋林單晶的制備方法
[0026] 稱取英加韋林0. 2g，加入2ml甲醇，室溫溶清，然后慢慢加入適量正己烷，震蕩搖 勻，靜止分層，密封放置10天，得到無色塊狀晶體，抽濾。
[0027] 實施例2:英加韋林單晶的制備方法
[0028] 稱取英加韋林0. 2g，加入20ml甲醇，室溫溶清，然后慢慢加入適量正己烷，震蕩搖 勻，靜止分層，密封放置5天，得到無色塊狀晶體，抽濾。
[0029] 實施例3:英加韋林單晶的制備方法
[0030] 稱取英加韋林0.2g，加入2ml甲醇及1ml三乙胺，室溫溶清，然后慢慢加入適量正 己烷，震蕩搖勻，靜止分層，密封放置2天，得到無色塊狀晶體，抽濾。
[0031] 實施例4:英加韋林單晶的制備方法
[0032] 稱取英加韋林0. 2g，加入10ml甲醇及1ml三乙胺，室溫溶清，然后慢慢加入適量正 己烷，震蕩搖勻，靜止分層，密封放置2天，得到無色塊狀晶體，抽濾。
[0033] 實施例5:英加韋林單晶的制備方法
[0034] 稱取英加韋林0.2g，加入20ml甲醇及1ml三乙胺，室溫溶清，然后慢慢加入適量正 己烷，震蕩搖勻，靜止分層，密封放置3天，得到無色塊狀晶體，抽濾。
[0035] 實施例6 :英加韋林單晶的藥物組合物
[0036] 英加韋林單晶90mg
[0037]甘露醇 90mg
[0038] 微粉硅膠1. 8mg
[0039] 硬脂酸鎂1. 8mg
[0040] 工藝：將英加韋林與甘露醇置于濕法制粒機中混合均勻；將混勻后的物料以10號 沖壓制成硬度為100~150的片；將壓好的片置于搖擺制粒機中以24目篩整粒；整粒后的 顆粒與微粉硅膠、硬脂酸鎂一起在三維運動混合機中混合；灌裝膠囊。
[0041] 經(jīng)檢測，其溶出度為：
[0042]
[0043] 結果表明，本發(fā)明產(chǎn)品溶出速度較快，體外的一致性較好。
[0044] 實施例7:英加韋林單晶的藥物組合物
[0045] 英加韋林單晶90mg
[0046]甘露醇 125. 6mg
[0047] 微粉硅膠2. 2mg
[0048] 硬脂酸鎂2. 2mg
[0049] 工藝：制備工藝：稱取處方量的英加韋林及輔料，并將其過50或60目篩，之后將 英加韋林和甘露醇等量遞加混合均勻，加入水作為潤濕劑進行濕法制粒，之后于50°C~ 80°C溫度下烘干，20目整粒；加入處方量的潤滑劑，混合均勻，檢測英加韋林顆粒的中間體 含量；調節(jié)裝量，灌裝成膠囊；鋁塑泡罩包裝7粒/板。
[0050] 經(jīng)檢測，其溶出度為：
[0051]
[0052] 結果表明，本發(fā)明產(chǎn)品溶出速度較快，體外的一致性較好。
[0053] 實施例8:英加韋林單晶穩(wěn)定性實驗
[0054]
【主權項】
1. 一種英加韋林單晶，其特征用下列參數(shù)表示：晶系、空間群、晶格參數(shù)、單位晶格面 積、單位晶格中的分子數(shù)（Z)、密度（d)，2. -種如權利要求1所述的英加韋林單晶的制備方法，其特征在于：將英加韋林在高 極性溶劑中溶清，之后加入低極性溶劑震蕩搖勻，密封放置一段時間，得到晶體。3. 如權利要求2所述的英加韋林單晶的制備方法，其中所述高極性溶劑為C1 3醇類、有 機堿或其混合液。4. 如權利要求3所述的英加韋林單晶的制備方法，其中醇類選自甲醇、乙醇；有機堿類 選自三乙胺、N，N-二異丙基乙胺。5. 如權利要求3所述的英加韋林單晶的制備方法，其中所述高極性溶劑體積（ml)與英 加韋林質量（g)比為1:10-100。6. 如權利要求3所述的英加韋林單晶的制備方法，其中所述的混合液中醇類與有機堿 的體積比為2-20 :1。7. 如權利要求2所述的英加韋林單晶的制備方法，其中所述低極性溶劑為C6 8烷烴類 溶劑。8. 如權利要求2所述的英加韋林單晶的制備方法，其中所述低極性溶劑為正己烷。9. 如權利要求2所述的英加韋林單晶的制備方法，所述密封放置一段時間，為2~10 天。10. -種藥物組合物，其特征在于包括權利要求1所述的英加韋林單晶，以及藥學上可 接受的的載體。
【專利摘要】本發(fā)明涉及英加韋林的單晶，制備方法及藥物組合物，所述單晶為單斜晶系，其晶軸：晶面間夾角α＝90.00°，β＝109.050(4)°，γ＝90.00°，另外本發(fā)明還涉及了這種單晶構型的制備方法及其藥物組合物。
【IPC分類】A61K31/417, C07D233/64, A61P31/12
【公開號】CN105418512
【申請?zhí)枴緾N201410483627
【發(fā)明人】楊楊, 高彪, 張建超, 朱永強
【申請人】江蘇正大豐海制藥有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2014年9月19日