1Hz, 2H), 0. 24 (s, 9H).ESI-MS,m/z= 284 [M+H]+
[0108] (2) 4- (1H-吡唑-4-胺基）-7- ((2-三甲基硅基乙氧基）甲基）-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶（3)的制備
[0109] 將化合物2 0. 2g及4-胺基吡唑0.llg溶于正丁醇，在溶液中加入0. 27g的 N，N-二異丙基乙胺，在微波150°C下反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，將溶劑用減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸 干即得到粗品。將得到的粗品通過柱純化二氯甲烷：甲醇=20:1得到化合物3,為黃 色固體 0· 15g,產(chǎn)率：65 %。4NMR(400MHz,DMS0-d6)δ10. 90 (s, 1H)，8. 41 (s, 1H)，7. 9 9 (s, 2H),7. 66 (s, 1H),7. 16 (s, 1H),5. 66 (s, 2H),3. 59 (t,J= 8. 0Hz, 2H),0. 94 (dt,J= 16. 0, 7. 7Hz，2H)，0· 00 (s，9H) ·ESI-MS，m/z= 331 [M+H]+
[0110] (3) 3-環(huán)己烷丙烯腈（5a)的制備
[0111] 在冰浴條件下，將氰甲基磷酸二乙酯5. 9g溶于無水四氫呋喃100mL，再在溶液中 分批多次加入叔丁醇鉀5. 6g，在室溫條件下攪拌三小時(shí)；再將溫度降到0°C，向上述反應(yīng)液 緩慢滴環(huán)戊烷甲醛，室溫反應(yīng)過夜；TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，加入氯化銨的飽和溶液100ml淬 滅反應(yīng)，蒸除溶劑后，將殘余物用乙酸乙酯萃取，用水，飽和氯化鈉溶液各100mL洗滌有機(jī) 相3次；有機(jī)相用無水無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾，減壓蒸除溶劑即得到粗品。粗品用硅膠 柱層析（石油醚：乙酸乙酯=80:1)純化即可得到中間體5a，為無色液體2. 5g，收率：67% ESI-MS，m/z= 122 [M+H] +(weak)
[0112] (4) 3-(4-(7-((2-三甲基硅基乙氧基）甲基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基 吡唑）-3-環(huán)戊烷基丙腈（6a)的制備
[0113] 將化合物30·15g與化合物50. 14g溶于乙腈30mL，向上述溶液中加入1，8_二氮 雜二環(huán)十一碳-7-烯0. 10g后65°C反應(yīng)5-6天，蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解，用水，檸檬酸 水溶液，飽和氯化鈉溶液各100mL洗滌3次；有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾，減壓蒸除 溶劑；粗品經(jīng)柱純化二氯甲烷/甲醇80:1后得到化合物6a，為黃色固體0. 10g，產(chǎn)率：37%; ESI-MSm/z= 452[M+H]+
[0114] (5) 3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-環(huán)戊烷基丙腈（16a)的制 備
[0115] 將化合物6a0·10g溶于乙腈/水（20mL/5mL)，加入四氟硼基鋰0.6g，85°C回流 反應(yīng)5天后；蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解，用水，飽和食鹽水溶液各100mL洗滌3次；有 機(jī)相用無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾，減壓蒸除溶劑；粗品經(jīng)柱純化二氯甲烷/甲醇20:1 后得到化合物，為灰白色固體20mg,產(chǎn)率：28%NMR(400MHz，DMS0-d6)Sll.63(s，l Η), 9. 41 (s, 1Η), 8. 22 (m, 2Η), 7. 61 (s, 1Η), 7. 25 - 6. 99 (m, 1H), 6. 53 (s, 1H), 4. 30 (td,J =9. 5, 3. 8Hz, 1H), 3. 10 - 2. 86 (m, 2H), 2. 24 (m, 1H), 1. 72 - 1. 59 (m, 1H),1.57-1. 25(m, 5H), 1. 18(m, 2H).HRMS(AP-ESI)m/zcalcdforC17H19N7[M+H]+322. 1775,found 322. 1779.m.p.ll〇-112°C.
[0116] 16b_16d的合成同16a，只是起始原料的醛或者酮不同。
[0117] 實(shí)施例2 :化合物17a_f和17k的合成，以17a為例。
[0118] (1)4-氨基吡唑（8)的制備。
[0119] 將4-硝基吡唑5. 0g溶解在160mL乙醇中，再在上述溶液中加入10%Pd/ C0.8g。向反應(yīng)液中通入氫氣并在室溫條件下反應(yīng)過夜。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，用硅藻 土過濾掉Pd/C。蒸干乙醇溶劑，即得到純凈的中間體8,為紅色固體3. 6g,定量反應(yīng)。 匪R(400MHz,DMS0-d6)δ11. 92 (brs, 1H) · 6. 99 (s, 2H)，3. 72 (brs, 2H) ·ESI-MS,m/z= 84[M+H]+
[0120] (2)叔丁基-4_(1H-吡唑）氨基甲酸酯（9)的制備。
[0121] 將化合物8 3. 0g溶于NaHC03/四氫呋喃（7.5g/160mL)混合溶液中，加入Boc20 8. 6g，室溫反應(yīng)2天。蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解，用水，檸檬酸水溶液，飽和氯化鈉溶液各 100mL洗滌3次；有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾，減壓蒸除溶劑；粗品用正己烷洗滌后 即可得到純凈的中間體9,為粉色固體，5. 0g，產(chǎn)率：75%。蟲NMR(400MHz，DMS0-d6)δ12. 44 (s, 1H), 9. 07 (s, 1H), 7. 58 (s, 1H), 7. 34 (s, 1H), 1. 44 (s, 9H).ESI-MS,m/z= 184 [M+H]+
[0122] ⑶叔丁基-4-(1-(2-腈基-1-環(huán)戊烷乙基）-lH_吡唑）氨基甲酸酯（10a)的制 備
[0123] 將化合物9 3. 0g和化合物5a2. 9g溶解于150mL乙腈溶液中，并滴加1，8-二 氮雜二環(huán)十一碳-7-烯3. 2g，反應(yīng)液在65°C攪拌2天，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，蒸除溶劑 后用乙酸乙酯溶解，用水，檸檬酸水溶液，飽和氯化鈉溶液各100mL洗滌3次；有機(jī)相用無 水硫酸鎂干燥過夜，抽濾，減壓蒸除溶劑；粗品經(jīng)柱純化二氯甲烷/甲醇80:1后得到化合 物l〇a，為白色固體 2. 4g，產(chǎn)率 48 %。4NMR(400MHz,DMS0)δ9. 6 (s, 1H)，7. 78 (s, 1H)，7 .44 (s, 1H), 4. 30 (td,J= 9. 6, 4. 0Hz, 1H), 3. 06 (m, 2H), 2. 27 (m, 1H),L73 (m, 1H), 1. 65 -1. 54 (m, 2H)，1. 54 - 1. 48 (m, 1H)，1. 46 (s, 9H), 1. 38 (m, 1H)，1. 31 - 1. 01 (m, 3H) ·ESI-MSm/z =305[M+H]+
[0124] 化合物10b的合成和這步相同。
[0125] (4)3-(4-叔丁氧甲酰氨基-1H-吡唑）-3-環(huán)己烷丙酸（11)的制備
[0126] 將化合物10b4. 5g溶解在水/甲醇/二氧六環(huán)（16mL/16mL/100mL)混合溶液中， 向上述溶液加入5. 4gNaOH固體，反應(yīng)液在65°C攪拌6KTLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，用IMol的鹽 酸水溶液調(diào)節(jié)PH至中性后，蒸除溶劑后，粗品經(jīng)柱純化二氯甲烷/甲醇50:1后得到化合物 11，為白色泡沫狀固體2.0g,產(chǎn)率45%。1!!NMR(400MHz，DMS0-d6)δ12. 18(s, 1H)，9. 10(d，J =17. 3Ηζ，1Η) ,7.58 (s，lH) ,7.26 (s，lH) ,4.22 (dd，J= 14.0,7. 7Ηζ，1Η) ,2.81 (dd，J= 17.2,6.2Hz，2H)，L78 - 1.52(m，5H)，1.44(s，9H)，L29 - 0.97(m，4H)，0.95 - 0.76(m，2H)· ESI-MSm/z= 338[M+H]+
[0127] (5)叔丁基-(1-(1-環(huán)己基-3-氧代-(3-丙胺基）丙基-1H-吡唑））-4-氨基甲 酸酯（12a)的制備
[0128]將化合物11 2. 4g和0-苯并三氮唑-N，N，Ν'，Ν' -四甲基脲四氟硼酸2. 6g溶解 在160mL四氫呋喃中，向上述溶液滴加三乙胺2. 7g.反應(yīng)液在室溫條件下反應(yīng)半個(gè)小時(shí)，然 后正丙胺〇. 8g逐漸滴加到上述反應(yīng)液中，并在室溫條件下反應(yīng)過夜。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后， 蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解，用水，檸檬酸水溶液，飽和氯化鈉溶液各l〇〇mL洗滌3次；有機(jī) 相用無水硫酸鎂干燥過夜，抽濾，減壓蒸除溶劑；粗品經(jīng)柱純化二氯甲烷/甲醇80:1后得到 化合物 12a，白色固體 2. 0g.產(chǎn)率 77%。ESI-MSm/z= 379[M+H] +
[0129] (6) 3-(4-氨基-1H-吡唑-1-烷）-3-環(huán)己烷-N-正丙基丙酰胺（13a)的制備
[0130] 將化合物12a2. 0g溶解在HCl/Et0Ac(50mL)中，室溫反應(yīng)8h。等反應(yīng)完全后，過濾 出白色固體即為化合物13a，白色固體1. 2g。產(chǎn)率81%。蟲NMR(400MHz，DMS0-d6)δ7. 74(s ,1H), 6. 95 (s, 1H), 6. 90 (s, 1H), 4. 18 (d,J= 5. 0Hz, 2H), 3. 06 (q,J= 7. 1Hz, 1H), 2. 89 (dt,J =17. 3, 6. 3Hz, 2H), 2. 60 (dt,J= 14. 7, 17. 3Hz, 2H), 1. 63 (m, 5H), 1. 27 (dt,J= 14. 3, 7. 2Hz, 2H),L6 - 1. 05(m, 4H), 0. 85(m, 2H), 0. 74(t,J= 7. 3Hz, 3H).ESI-MSm/z= 279[M+H]+
[0131] (7)叔丁基-(1-(3-胺基-1-環(huán)戊烷-3-氧代丙烷）-lH-吡唑-4-烷）氨基甲酸 酯（14a)的制備
[0132] 將化合物10a0·7g溶解在水/甲醇/二氧六環(huán)（16mL/16mL/100mL)混合溶液 中，向上述溶液加入5.4gNaOH固體，反應(yīng)液在65°C攪拌6h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢后，用 IMol的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)PH至中性后，蒸除溶劑后，粗品經(jīng)柱純化二氯甲烷/甲醇60:1 后得到化合物 14a，為白色固體 0. 5g,產(chǎn)率 67%。4NMR(400MHz，DMS0-d6)S9. 08(s，l Η), 7. 56 (s, 1Η), 7. 26 (s, 2H), 6. 71 (s, 1H), 4. 28 (td,J= 9. 6, 3. 9Hz, 1H), 2. 71 (dd,J= 15. 1, 9. 9Hz, 1H), 2. 53 (d,J= 4. 0Hz, 1H), 2. 28 - 2. 09 (m, 1H),L78 - 1. 68 (m,lH),l-61- 1. 46(m, 3H), 1. 44(s, 9H), 1. 39(