1) 4-氯-7-((2-三甲基硅基乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶⑵的制備 在冰浴條件下,將4-氯-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶2. Og溶于N,N-二甲基乙酰胺50mL 中,將NaH 0. 58g分批多次加入到溶液中攪拌15分鐘,然后再在反應(yīng)液中加入2-氯甲氧基 乙基三甲基硅烷2. 2g,并保持溫度在5°C以下繼續(xù)反應(yīng)4h ;用氯化銨的飽和溶液終止反應(yīng), 水相用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相用水,食鹽水溶液各IOOmL洗滌三次;有機(jī)相用無水硫酸鎂干 燥過夜,抽濾,減壓蒸除溶劑,得到粗產(chǎn)物;用石油醚:乙酸乙酯=50:1體積比的硅膠柱層 析純化即可得到中間體2.為無色液體2. 6g,收率:70%; (2) 4-(1H-吡唑-4-胺基)-7-((2-三甲基硅基乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶(3)的制備 將中間體20. 2g及4-胺基吡唑0.1 lg溶于正丁醇,在溶液中加入0. 27g的N, N-二異丙 基乙胺,在微波150°C下反應(yīng)2h,反應(yīng)結(jié)束后,將溶劑用減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干即得到粗品; 將得到的粗品通過柱純化二氯甲烷:甲醇=20:1體積比得到化合物3,為黃色固體0. 15g, 產(chǎn)率:65% ; (3) 3-環(huán)己烷丙烯腈(5a)的制備 在冰浴條件下,將氰甲基磷酸二乙酯5. 9g溶于無水四氫呋喃100mL,再在溶液中分批 多次加入叔丁醇鉀5. 6g,在室溫條件下攪拌三小時(shí);再將溫度降到0°C,向上述反應(yīng)液滴環(huán) 戊烷甲醛,室溫反應(yīng)過夜;TLC檢測反應(yīng)完全后,加入氯化銨的飽和溶液100mL淬滅反應(yīng),蒸 除溶劑后,將殘余物用乙酸乙酯萃取,用水、飽和氯化鈉溶液各IOOmL洗滌有機(jī)相3次;有機(jī) 相用無水無水硫酸鎂干燥過夜,抽濾,減壓蒸除溶劑即得到粗品;粗品用石油醚:乙酸乙酯 =80:1體積比的硅膠柱層析純化即可得到中間體5a,為無色液體2. 5g,收率:67% ; (4) 3-(4-(7-((2-三甲基硅基乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶)-4-氨基吡 唑)-3_環(huán)戊烷基丙腈(6a)的制備 將化合物30. 15g與化合物5a 0. 14g溶于乙腈30mL,向上述溶液中加入1,8-二氮雜 二環(huán)十一碳-7-烯0.1 Og后65°C反應(yīng)5-6天,蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解,用水,檸檬酸水 溶液,飽和氯化鈉溶液各IOOmL洗滌3次;有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥過夜,抽濾,減壓蒸除溶 劑;粗品經(jīng)柱純化二氯甲烷/甲醇80:1后得到化合物6a,為黃色固體0. 10g,產(chǎn)率:37% ; (5) 3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶)-4-氨基吡唑)-3-環(huán)戊烷基丙腈(16a)的制備 將化合物6a 0.1 Og溶于20mL/5mL的乙腈/水中,加入四氟硼基鋰0. 6g,85°C回流反應(yīng) 5天后;蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解,用水,飽和食鹽水溶液各IOOmL洗滌3次;有機(jī)相用無 水硫酸鎂干燥過夜,抽濾,減壓蒸除溶劑;粗品經(jīng)柱純化二氯甲烷/甲醇20:1后得到化合物 16a,為灰白色固體20mg,產(chǎn)率:28%。6.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法,其特征在于步驟如下: 以4-硝基吡唑?yàn)槠鹗荚?,通過鈀碳?xì)錃膺€原得到4-氨基吡唑中間體8,中間體8用 Boc保護(hù)氨基得到中間體9,中間體9再與中間體5通過邁克爾加成得到中間體10,中間 體10在強(qiáng)堿NaOH條件下水解分別得到中間體11和中間體14,中間體11和不同的胺通過 〇-苯并三氮唑-N,Ν,Ν',Ν' -四甲基脲四氟硼酸縮合得到各種中間體12,中間體12和中間 體14在HC1/EA中脫去Boc保護(hù)基后得到中間體13和15 ;中間體13和15與不同的氯代 芳香雜環(huán)通過親核進(jìn)攻得到終產(chǎn)物17a-r ; 反應(yīng)式如下:其中,R1, R2, R3如上述通式II中所述; 上述反應(yīng)式中的試劑和條件:(a),Pd/C,H2,乙醇,室溫,反應(yīng)過夜;(b),二碳酸二 叔丁酯,NaHC03/H20,四氫呋喃,室溫,反應(yīng)過夜;(c),l,8-二氮雜二環(huán)^^一碳_7_烯, 乙腈,65 °C,2 天;(d),NaOH,H2O/ 甲醇 / 二氧六環(huán),90 °C,5-6h ; (e),O-苯并三氮 唑-N,Ν,Ν',Ν' -四甲基脲四氟硼酸,三乙胺,R3NH2, CH2Cl2,室溫,反應(yīng)過夜;(f),HCl/乙 酸乙酯,室溫,反應(yīng)過夜;(g),N,N-二異丙基乙胺,正丁醇,150°C,l_2h,微波或三氟乙 酸,正丁醇,l〇〇°C,l_2h,微波;(h)NaOH,水 / 二氧六環(huán),60°C,30min。 7. 3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶)-4-氨基吡唑)-3-環(huán)戊烷基丙酰胺(17a)的制備 方法,步驟如下: (1) 4-氨基吡唑(8)的制備 將4-硝基吡唑5. Og溶解在160mL乙醇中,再在上述溶液中加入10% Pd/C 0. 8g ;向 反應(yīng)液中通入氫氣并在室溫條件下反應(yīng)過夜;TLC檢測反應(yīng)完畢后,用硅藻土過濾掉Pd/C ; 蒸干乙醇溶劑,即得到純凈的中間體8,為紅色固體3. 6g,定量反應(yīng); (2) 叔丁基-4-(1Η-吡唑)氨基甲酸酯(9)的制備 將化合物83. Og溶于NaHC03/四氫呋喃7. 5g/160mL混合溶液中,加入二碳酸二叔丁酯 8. 6g,室溫反應(yīng)2天;蒸除溶劑后用乙酸乙酯溶解,用水,檸檬酸水溶液,飽和氯化鈉溶液各 IOOmL洗滌3次;有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥過夜,抽濾,減壓蒸除溶劑;粗品用正己烷洗滌后 即可得到純凈的中間體9,為粉色固體,5. 0g,產(chǎn)率:75% ; (3) 叔丁基-4-(1-(2-腈基-1-環(huán)戊烷乙基)-1Η-吡唑)氨基甲酸酯(IOa)的制備 將化合物93. Og和化合物5a 2. 9g溶解于150mL乙腈溶液中,并滴加1,8-二氮雜二 環(huán)十一碳-7-烯3. 2g,反應(yīng)液在65°C攪拌2天,TLC檢測反應(yīng)完畢后,蒸除溶劑后用乙酸 乙酯溶解,用水,檸檬酸水溶液,飽和氯化鈉溶液各IOOmL洗滌3次;有機(jī)相用無水硫酸鎂干 燥過夜,抽濾,減壓蒸除溶劑;粗品經(jīng)柱純化二氯甲烷/甲醇80:1后得到化合物10a,為白 色固體2. 4g,產(chǎn)率48% ;化合物IOb的合成和這步相同; (4) 3-(4-叔丁氧甲酰氨基-IH-吡唑)-3-環(huán)己烷丙酸(11)的制備 將化合物IOb 4. 5g溶解在水/甲醇/二氧六環(huán)16mL/16mL/100mL混合溶液中,向上 述溶液加入5. 4g NaOH固體,反應(yīng)液在65°C攪拌6h ;TLC檢測反應(yīng)完畢后,用IMol的鹽酸 水溶液調(diào)節(jié)酸堿性至中性后,蒸除溶劑后,粗品經(jīng)柱純化二氯甲烷/甲醇50:1后得到化合 物11,為白色泡沫狀固體2. 0g,產(chǎn)率45% ; (5) 叔丁基-(1-(1-環(huán)己基-3-氧代-(3-丙胺基)丙基-IH-吡唑))-4-氨基甲酸酯 (12a)的制備 將化合物112. 4g和0-苯并三氮唑-N,N,Ν',Ν' -四甲基脲四氟硼酸2. 6g溶解在160mL 四氫呋喃中,向上述溶液滴加三乙胺2. 7g.反應(yīng)液在室溫條件下反應(yīng)半個(gè)小時(shí),然后正丙 胺0. Sg逐漸滴加到上述反應(yīng)液中,并在室溫條件下反應(yīng)過夜;TLC檢測反應(yīng)完畢后,蒸除溶 劑后用乙酸乙酯溶解,用水,檸檬酸水溶液,飽和氯化鈉溶液各IOOmL洗滌3次;有機(jī)相用無 水硫酸鎂干燥過夜,抽濾,減壓蒸除溶劑;粗品經(jīng)柱純化二氯甲烷/甲醇體積比80:1后得到 化合物12a,白色固體2. Og.產(chǎn)率77% ; (6) 3-(4-氨基-IH-吡唑-1-烷)-3-環(huán)己烷-N-正丙基丙酰胺(13a)的制備 將化合物123 2.(^溶解在此1/^切4(3 5〇1^中,室溫反應(yīng)811;等反應(yīng)完全后,過濾出白 色固體即為化合物13a,白色固體I. 2g,產(chǎn)率81 % ; (7) 叔丁基-(1-(3-胺基-1-環(huán)戊烷-3-氧代丙烷)-1Η-吡唑-4-烷)氨基甲酸酯 (14a)的制備 將化合物IOa 0. 7g溶解在水/甲醇/二氧六環(huán)16mL/16mL/100mL混合溶液中,向上 述溶液加入5. 4g NaOH固體,反應(yīng)液在65°C攪拌6h ;TLC檢測反應(yīng)完畢后,用IMol的鹽酸 水溶液調(diào)節(jié)酸堿性至中性后,蒸除溶劑后,粗品經(jīng)柱純化二氯甲烷/甲醇60:1后得到化合 物14a,為白色固體0. 5g,產(chǎn)率67% ; (8) 3-(4-氨基-IH-吡唑-1-烷)-3-環(huán)戊烷丙酰胺(15a)的制備 將化合物14a 0. 5g溶解在HCl/EtOAc 50mL中,室溫反應(yīng)8h,等反應(yīng)完全后,過濾出白 色固體即為化合物15a,白色固體0. 2g,產(chǎn)率61% ; (9) 3-環(huán)戊烷-3- (4- ((7-對甲基苯磺酰基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-烷)氨 基)-1H-吡唑-1-烷)丙酰胺(18a)的制備 將4-氯-7-對苯磺?;?H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶0. 4g及化合物15a 0. 15g溶解在 20mL正丁醇中,向上述溶液滴加二異丙基乙胺0. 32g,反應(yīng)液在微波150°C條件下反應(yīng)2h ; 反應(yīng)結(jié)束后,將溶劑用減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干即得到粗品;將得到的粗品通過柱純化二氯甲 烷:甲醇=40:1得到化合物18a,灰白色固體0. 3g,產(chǎn)率91 % ; (10) 3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶)-4-氨基吡唑)-3-環(huán)戊烷基丙酰胺(17a)的制 備 將化合物18a 0. 3g溶解在水/甲醇/二氧六環(huán)3mL/3mL/10mL向上述溶液加入0. 4g NaOH固體,反應(yīng)液在55°C攪拌0. 5h,TLC檢測反應(yīng)完畢后,用IMol的鹽酸水溶液調(diào)節(jié)酸堿 性至中性后,蒸除溶劑后,粗品經(jīng)柱純化二氯甲烷/甲醇20:1后得到化合物17a,白色固體 8〇11^,產(chǎn)率48%。8. 權(quán)利要求1、2或3所述的化合物在制備預(yù)防或治療與炎癥、腫瘤、血液相關(guān)疾病的藥 物中的應(yīng)用;所述的與炎癥、腫瘤、血液相關(guān)疾病包括:風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨 髓纖維化或嚴(yán)重綜合免疫缺陷癥。9. 一種適于口服或胃腸外給藥的藥物組合物,包含權(quán)利要求1、2或3所述的化合物和 一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有4-氨基吡唑結(jié)構(gòu)的JAK激酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用,該系列化合物具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還提供了該類化合物的制備方法,及其在制備預(yù)防或治療與炎癥、腫瘤、血液相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類】A61P7/00, A61P35/00, A61P29/00, A61K31/519, C07D495/04, C07D403/12, C07D473/34, A61K31/506, A61P19/08, C07D487/04, A61K31/52, A61P31/18, A61K31/517, A61P19/02
【公開號】CN105418616
【申請?zhí)枴緾N201510999051
【發(fā)明人】張穎杰, 徐文方, 梁學(xué)武
【申請人】山東大學(xué)
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年12月26日