一種原研制品質(zhì)頭孢曲松鈉及其藥物制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制備技術(shù)，尤其涉及一種原研制品質(zhì)頭孢曲松鈉及其藥物制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢曲松鈉，英文名稱是CeftriaxoneSodium，簡稱CTR，化學(xué)名稱 是（6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亞胺基）乙酰基]氨基]-8-氧 代-3_[[(1，2, 5, 6-四氫-2-甲基-5, 6-二氧代-1，2, 4-三嗪-3-基）硫代]甲基]-5-硫 雜-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽三倍半水合物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 頭孢曲松鈉是瑞士Roche公司1982年上市的廣譜長效抗菌素，其使用劑量小、毒 副作用小、血藥半衰期長達(dá)8h，具有很大市場份額，是第三代具有廣譜抗菌活性的頭孢菌 素。臨床上主要用于革蘭氏陽性和陰性需氧菌以及某些厭氧菌引起的呼吸道感染，腎臟及 尿路感染，敗血癥，腦膜炎，骨及關(guān)節(jié)、軟組織、皮膚及傷口感染，腹膜炎，膽管及腸胃道感 染等疾病的治療和手術(shù)前預(yù)防感染，是目前臨床上應(yīng)用廣泛的第三代頭孢菌素。
[0005] 金城醫(yī)藥"第三代頭孢抗菌素活性酯中間體關(guān)鍵技術(shù)"與藥品制劑質(zhì)量密切相 關(guān)，活性酯是影響第三代頭孢抗菌素制劑內(nèi)在質(zhì)量的關(guān)鍵因素，并通過國際先進(jìn)水平代 表帝斯曼、羅氏公司、日本明治、山德士等公司審計，用于生產(chǎn)原研制品質(zhì)的頭孢曲松鈉、 頭孢噻肟鈉、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢克肟、頭孢地尼等。"第三代頭孢抗菌素 活性酯中間體關(guān)鍵技術(shù)及產(chǎn)業(yè)化"項目獲得國家科技進(jìn)步二等獎，濟(jì)南大學(xué)、山東金城醫(yī) 藥化工股份有限公司為主要完成單位，山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司的獲獎證書號： 2011-J-213-2-06-D02。山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司及其下屬公司中山市金城道勃法 制藥有限公司研制與產(chǎn)業(yè)化AE活性酯、頭孢曲松鈉、注射用頭孢曲松鈉為獲獎項目內(nèi)容產(chǎn) 品，即國家科技進(jìn)步獎藥品。
[0006]目前，合成頭孢曲松鈉的方法多是用乙腈作為溶劑，三氟化硼乙腈作為催化劑，用 三嗪環(huán)（TTA)和7-ACA反應(yīng)先生成7-ACT，再用氨噻肟酸（1)和二硫化二苯并噻唑（DM)反 應(yīng)生成AE活性酯（MAEM)，最后7-ACT與MAEM反應(yīng)生成頭孢曲松，然后加入乙酸鈉或是異辛 酸鈉或是碳酸鈉中的一種或幾種成為鈉鹽粗品，再經(jīng)過一步精制得到最終產(chǎn)品。合成路線 如下：
[0007]
[0008] 其中，在化合物1和DM反應(yīng)合成MAEM時，傳統(tǒng)的方法是用三苯基膦作為縮合 劑，而專利CN101747291報道了使用亞磷酸三乙酯代替了毒性較高的三苯基膦，另有 CN104130273報道了使用四甲基胍作為縮合劑。但是無論哪種方法，都需要先將氨噻肟酸反 應(yīng)成MAEM，再與7-ACT反應(yīng)，得到最終產(chǎn)品。這不僅增加了反應(yīng)步驟，而且還需要用到價格 較昂貴的縮合劑，不僅影響了收率，還增加了生產(chǎn)成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 有鑒于現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，本發(fā)明提供了一種原研制品質(zhì)的頭孢曲松鈉制備方 法。該制備方法避免使用價格較高的縮合劑，同時縮短了工藝路線，操作簡單，反應(yīng)條件溫 和，產(chǎn)品收率高，純度好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種頭孢曲松鈉，其制備方法包括以下步驟：
[0011] (a)在三氟化硼-乙腈作為催化劑，乙腈作為溶劑的條件下，三嗪環(huán)和7-ACA反應(yīng) 生成7-ACT;
[0012] (b)溶劑中加入三乙胺、氨噻肟酸，降溫攪拌中緩慢滴加氯甲酸酯類活化劑，攪拌 后加入7-ACT-鍋反應(yīng)，得到頭孢曲松；
[0013] (c)加入成鹽劑得到頭孢曲松鈉。
[0014] 優(yōu)選地，所述氯甲酸酯類活化劑為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯或氯甲 酸苯酯。
[0015] 為了使反應(yīng)充分，優(yōu)選地，所述氨噻肟酸與所述氯甲酸酯類活化劑的摩爾比為 1:1. 0-1. 2〇
[0016] 優(yōu)選地，步驟（b)中所述攪拌步驟包括-5°C~0°C下攪拌1小時，升至室溫攪拌4 小時。
[0017] 優(yōu)選地，步驟（b)中溶劑為二氯甲烷和乙腈的混合溶劑；進(jìn)一步地，所述二氯甲烷 和乙腈的體積比為1:1。
[0018] 本發(fā)明還公開了一種包含上述頭孢曲松鈉的制劑，所述制劑為無菌粉針劑。
[0019] 本發(fā)明具有以下有益效果：利用氯甲酸酯類活化劑首先活化氨噻肟酸的羧基，然 后與7-ACT-鍋反應(yīng)，形成混合酸酐，然后再與7-ACT-鍋反應(yīng)，不經(jīng)過AE活性酯，最終成 功的合成了頭孢曲松鈉，。該工藝路線選用安全價廉的氯甲酸酯類，避免使用毒性較大的 縮合劑，如三苯基膦，減少環(huán)境危害，在減少了反應(yīng)步驟的同時，也降低了操作難度和反應(yīng) 后處理負(fù)擔(dān)，是制備頭孢曲松鈉的一條簡單、綠色、經(jīng)濟(jì)的工藝路線，所得產(chǎn)品收率高，純度 好，適合工業(yè)化大量生產(chǎn)，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟(jì)環(huán)保效益。
【具體實施方式】
[0020] 實施例1 :7-ACT的制備
[0021] 在三口燒瓶中加入乙腈 100mL，7-ACA40g(147mmol)，TTA40.4g(254mmol)，攪 拌下降溫至l〇°C以下，加入三氟化硼-乙腈溶液[w/w= 18% ]150mL，升溫至30°C，反應(yīng) 30min。于15min內(nèi)加入純化水300mL，升溫至10°C~20°C反應(yīng)2h，加入氨水將反應(yīng)液調(diào) 至pH1. 6~2. 0,降溫至10°C。過濾，濾餅用乙腈-7K、水洗滌，干燥得7-ACT48g，收率 85. 71%〇
[0022] 實施例2 :CTR的制備
[0023] 在三口燒瓶中加入100mL乙腈，100mL二氯甲烷，氨噻肟酸10g(50mmol)，三乙胺 15. 3g(150mmol)，攪拌降溫至-5°C_0°C，緩慢滴加氯甲酸甲酯 5. 2g(55mmol)，-5°C_0°C 下攪拌lh，升至室溫攪拌4h，加入7-ACT18. 6g(50mmol)，繼續(xù)攪拌6h。反應(yīng)完畢，加入 200mL純化水，攪拌lOmin，靜置分層，棄去有機(jī)相，水相加入到三口瓶中，加入9g醋酸鈉固 體，攪拌溶解，室溫緩慢滴加約200mL丙酮，降溫至0-5°C，繼續(xù)滴加600mL丙酮，滴加完畢， 養(yǎng)晶2h，過濾，用100mL丙酮洗滌濾餅，干燥后，得到27.lg頭孢曲松鈉。收率82%，純度 99. 87%〇
[0024] 實施例3 :CTR的制備
[0025] 在三口燒瓶中加入100mL乙腈，100mL二氯甲烷，氨噻肟酸10g(50mmol)，三乙胺 15. 3g(150mmol)，攪拌降溫至-5°C_0°C，緩慢滴加氯甲酸乙酯 5. 45g(50mmol)，-5°C_0°C 下攪拌lh，升至室溫攪拌4h，加入7-ACT18. 6g(50mmol)，繼續(xù)攪拌6h。反應(yīng)完畢，加入 200mL純化水，攪拌10min，靜置分層，棄去有機(jī)相，水相加入到三口瓶中，加入9g醋酸鈉固 體，攪拌溶解，室溫緩慢滴加約200mL丙酮，降溫至0-5°C，繼續(xù)滴加600mL丙酮，滴加完畢， 養(yǎng)晶2h，過濾，用100mL丙酮洗滌濾餅，干燥后，得到27. 5g頭孢曲松鈉。收率83. 14%，純 度 99. 85%。
[0026] 實施例4 :CTR的制備
[0027] 在三口燒瓶中加入100mL乙腈，100mL二氯甲烷，氨噻肟酸10g(50mmol)，三乙胺 15. 3g(150mmol)，攪拌降溫至-5°C_0°C，緩慢滴加氯甲酸異丙酯6. 7g(55mmol)，-5°C_0°C 下攪拌lh，升至室溫攪拌4h，加入7-ACT18. 6g(50mmol)，繼續(xù)攪拌6h。反應(yīng)完畢，加入 200mL純化水，攪拌10min，靜置分層，棄去有機(jī)相，水相加入到三口瓶中，加入9g醋酸鈉固 體，攪拌溶解，室溫緩慢滴加約200mL丙酮，降溫至0-5°C，繼續(xù)滴加600mL丙酮，滴加完畢， 養(yǎng)晶2h，過濾，用100mL丙酮洗滌濾餅，干燥后，得到29. 5g頭孢曲松鈉。收率89. 18%，純 度 99. 88%。
[0028] 實施例5:CTR的制備
[0029] 在三口燒瓶中加入100mL乙腈，100mL二氯甲烷，氨噻肟酸10g(50mmol)，三乙胺 15.3g(150mmol)，攪拌降溫至-5°C_0°C，緩慢滴加氯甲酸苯酯 9.38g(60mmol)，-5°C_0°C 下攪拌lh，升至室溫攪拌4h，加入7-ACT18. 6g(50mmol)，繼續(xù)攪拌6h。反應(yīng)完畢，加入 200mL純化水，攪拌lOmin，靜置分層，棄去有機(jī)相，水相加入到三口瓶中，加入9g醋酸鈉固 體，攪拌溶解，室溫緩慢滴加約200mL丙酮，降溫至0-5°C，繼續(xù)滴加600mL丙酮，滴加完畢， 養(yǎng)晶2h，過濾，用100mL丙酮洗滌濾餅，干燥后，得到28.lg頭孢曲松鈉。收率84. 95%，純 度 99. 84%。
[0030] 實施例6 :制劑的制備
[0031] 將上述制備得到的頭孢曲松鈉，分別在A級層流下采用氣流分裝機(jī)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下 將原藥按照1. 〇g/瓶分裝在滅菌小瓶中，控制環(huán)境溫濕度為20~24°C，濕度小于40 %，得 到注射用頭孢曲松鈉無菌粉針制劑。
[0032] 以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的較佳具體實施例。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無 需創(chuàng)造性勞動就可以根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)思作出諸多修改和變化。因此，凡本技術(shù)領(lǐng)域中技術(shù) 人員依本發(fā)明的構(gòu)思在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上通過邏輯分析、推理或者有限的實驗可以得到的 技術(shù)方案，皆應(yīng)在由權(quán)利要求書所確定的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種原研制品質(zhì)頭孢曲松鈉，其特征在于，所述頭孢曲松的制備方法包括以下步 驟： (a) 在三氟化硼-乙腈作為催化劑，乙腈作為溶劑的條件下，三嗪環(huán)和7-ACA反應(yīng)生成 7-ACT； (b) 溶劑中加入三乙胺、氨噻肟酸，降溫攪拌中緩慢滴加氯甲酸酯類活化劑，攪拌后加 入7-ACT-鍋反應(yīng)，得到頭孢曲松； (c) 加入成鹽劑得到頭孢曲松鈉。2. 如權(quán)利要求1所述的頭孢曲松鈉，其特征在于，所述氯甲酸酯類活化劑為氯甲酸甲 酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯或氯甲酸苯酯。3. 如權(quán)利要求1所述的頭孢曲松鈉，其特征在于，所述氨噻肟酸與所述氯甲酸酯類活 化劑的摩爾比為1:1. 0-1. 2。4. 如權(quán)利要求1所述的頭孢曲松鈉，其特征在于，步驟（b)中所述攪拌步驟包 括-5°C~0°C下攪拌1小時，升至室溫攪拌4小時。5. 如權(quán)利要求1所述的頭孢曲松鈉，其特征在于，步驟（b)中溶劑為二氯甲烷和乙腈的 混合溶劑。6. 如權(quán)利要求5所述的頭孢曲松鈉，其特征在于，所述二氯甲烷和乙腈的體積比為 1:1〇7. -種包含權(quán)利要求1-6任一項所述的頭孢曲松鈉的制劑，其特征在于，所述制劑為 無菌粉針劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種原研制品質(zhì)頭孢曲松鈉及其藥物制劑，“第三代頭孢抗菌素活性酯中間體關(guān)鍵技術(shù)及產(chǎn)業(yè)化”獲得國家科技進(jìn)步二等獎，第三代頭孢抗菌素中間體AE活性酯是影響頭孢曲松鈉內(nèi)在質(zhì)量的關(guān)鍵因素，包括以下步驟：(a)在三氟化硼-乙腈作為催化劑，乙腈作為溶劑的條件下，三嗪環(huán)和7-ACA反應(yīng)生成7-ACT；(b)溶劑中加入三乙胺、氨噻肟酸，降溫攪拌中緩慢滴加氯甲酸酯類活化劑，攪拌后加入7-ACT一鍋反應(yīng)，得到頭孢曲松；(c)加入成鹽劑得到頭孢曲松鈉。該制備方法避免使用價格較高的縮合劑，同時縮短了工藝路線，操作簡單，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品收率高，純度好，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D501/04, C07D417/12, C07D501/36, A61K31/546, A61P31/04, C07D501/12
【公開號】CN105418641
【申請?zhí)枴緾N201511033560
【發(fā)明人】傅苗青, 趙葉青, 孫濱, 許蕾, 朱旭偉, 馬慶雙, 周白水, 王雷
【申請人】中山市金城道勃法制藥有限公司, 山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年12月30日