一種氯美扎酮藥物中間體對(duì)氯甲苯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種氯美扎酮藥物中間體對(duì)氯甲苯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氯美扎酮為鎮(zhèn)靜助眠類非處方藥藥品，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠和緩解肌肉緊張的 作用。對(duì)情緒緊張、恐懼焦慮、煩躁不眠者起鎮(zhèn)靜助眠作用。對(duì)氯甲苯作為氯美扎酮藥物中 間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種氯美扎酮藥物中間體對(duì)氯甲苯的合成方法，包括如下 步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%--80 %的氯化鉀溶液500mL，緩慢加入對(duì)苯胺1.2mol，加熱溶液溫度至70-80°C使其完全溶解 之后，降低溶液溫度至20-25°C，滴加亞硝酸氫鉀1.2-1.5mol溶于200ml水溶液配置成溶 液，控制反應(yīng)溫度在17-20°C，以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)；加完后繼續(xù)攪拌，控制攪拌速 度在500-700rpm，生成重氮鹽（3)，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%- 60%溴化亞鐵的氯化鈉溶液 200ml，在30-35°C條件下反應(yīng)4一5h，再升溫至70°C反應(yīng)50-70min，降低溶液溫度至35- 40°C，分出有機(jī)層，用溶劑洗滌，鹽溶液洗滌，過濾，低壓蒸餾，收集130-140°C的餾分，得對(duì) 氯甲苯；
[0005] 步驟（i)所述的溶劑洗滌所用的溶劑為二氯乙烷、甲酸、乙醇中的任意一種，步驟 (i)所述的鹽溶液洗滌所用的鹽溶液為氯化鎂、氯化鉀溶液中的任意一種，步驟（i)所述的 低壓蒸餾所用的壓力為1.2-1.3kPa。整個(gè)反應(yīng)過稈可用如下反應(yīng)式衷示：
[0006]
[0007]本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0009] -種氯美扎酮藥物中間體對(duì)氯甲苯的合成方法
[0010] 實(shí)例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%的氯化鉀 溶液500mL，緩慢加入對(duì)苯胺1.2mol，加熱溶液溫度至70°C使其完全溶解之后，降低溶液溫 度至25°C，滴加亞硝酸氫鉀1.2mol溶于200ml水溶液配置成溶液，控制反應(yīng)溫度在17-20 °C，以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)；加完后繼續(xù)攪拌，控制攪拌速度在500rpm，生成重氮鹽 (3)，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%溴化亞鐵的氯化鈉溶液200ml，在30°C條件下反應(yīng)4h，再升溫至70 °C反應(yīng)50min，降低溶液溫度至35°C，分出有機(jī)層，用二氯乙烷溶劑洗滌，氯化鎂溶液洗滌， 過濾，1.2kPa低壓蒸餾，收集130-140°C的餾分，得對(duì)氯甲苯126.49g，收率83%。
[0012] 實(shí)例2:
[0013]在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%的氯化鉀 溶液500mL，緩慢加入對(duì)苯胺1.2mol，加熱溶液溫度至75°C使其完全溶解之后，降低溶液溫 度至23°C，滴加亞硝酸氫鉀1.3mol溶于200ml水溶液配置成溶液，控制反應(yīng)溫度在18°C，以 碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)；加完后繼續(xù)攪拌，控制攪拌速度在600rpm，生成重氮鹽(3)，加入 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50 %溴化亞鐵的氯化鈉溶液200ml，在33°C條件下反應(yīng)4.5h，再升溫至70°C反應(yīng) 60min，降低溶液溫度至38°C，分出有機(jī)層，用甲酸溶劑洗滌，氯化鉀溶液洗滌，過濾， 1.25kPa低壓蒸餾，收集130-140°C的餾分，得對(duì)氯甲苯131.06g，收率86%。
[0014] 實(shí)例3:
[0015] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%的氯化鉀 溶液500mL，緩慢加入對(duì)苯胺1.2mol，加熱溶液溫度至80°C使其完全溶解之后，降低溶液溫 度至20°C，滴加亞硝酸氫鉀1.5mol溶于200ml水溶液配置成溶液，控制反應(yīng)溫度在20°C，以 碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)；加完后繼續(xù)攪拌，控制攪拌速度在700rpm，生成重氮鹽(3)，加入 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60 %溴化亞鐵的氯化鈉溶液200ml，在35°C條件下反應(yīng)5h，再升溫至70°C反應(yīng) 70min，降低溶液溫度至40°C，分出有機(jī)層，用乙醇溶劑洗滌，氯化鉀溶液洗滌，過濾，1.3kPa 低壓蒸餾，收集130-140°C的餾分，得對(duì)氯甲苯138.68g，收率91 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氯美扎酮藥物中間體對(duì)氯甲苯的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%--80%的 氯化鉀溶液500mL，緩慢加入對(duì)苯胺1.2mol，加熱溶液溫度至70-80°C使其完全溶解之后， 降低溶液溫度至20-25°C，滴加亞硝酸氫鉀1.2-1.5mol溶于200ml水溶液配置成溶液，控 制反應(yīng)溫度在17-20°C，以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)；加完后繼續(xù)攪拌，控制攪拌速度在 500-700rpm，生成重氮鹽（3)，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40% - 60%溴化亞鐵的氯化鈉溶液200ml， 在30-35°C條件下反應(yīng)4 一 5h，再升溫至70°C反應(yīng)50-70min，降低溶液溫度至35-40°C，分 出有機(jī)層，用溶劑洗滌，鹽溶液洗滌，過濾，低壓蒸餾，收集130-140°C的餾分，得對(duì)氯甲苯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯美扎酮藥物中間體對(duì)氯甲苯的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的溶劑洗滌所用的溶劑為二氯乙烷、甲酸、乙醇中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯美扎酮藥物中間體對(duì)氯甲苯的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的鹽溶液洗滌所用的鹽溶液為氯化鎂、氯化鉀溶液中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯美扎酮藥物中間體對(duì)氯甲苯的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的低壓蒸餾所用的壓力為1.2-1.3kPa。
【專利摘要】一種氯美扎酮藥物中間體對(duì)氯甲苯的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％--80％的氯化鉀溶液500mL,緩慢加入對(duì)苯胺1.2mol，加熱溶液溫度至70--80℃使其完全溶解之后，降低溶液溫度至20--25℃，滴加亞硝酸氫鉀1.2—1.5mol溶于200ml水溶液配置成溶液，控制反應(yīng)溫度在17--20℃，以碘化鉀試紙測(cè)定反應(yīng)終點(diǎn)；加完后繼續(xù)攪拌，控制攪拌速度在500—700rpm,生成重氮鹽(3)，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％—60％溴化亞鐵的氯化鈉溶液200ml，在30--35℃條件下反應(yīng)4—5h,再升溫至70℃反應(yīng)50—70min,降低溶液溫度至35--40℃，分出有機(jī)層，用溶劑洗滌，鹽溶液洗滌，過濾，低壓蒸餾，收集130--140℃的餾分，得對(duì)氯甲苯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C25/02, C07C17/093
【公開號(hào)】CN105439808
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510981866
【發(fā)明人】彭響亮
【申請(qǐng)人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請(qǐng)日】2015年12月23日