一種萘普生藥物中間體6-甲氧基-2-丙?；恋暮铣煞椒?br>【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種萘普生藥物中間體6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法。
【背景技術】
[0002] 萘普生與布洛芬相似，抑制前列腺素合成，抑制人體淋巴細胞的內(nèi)切酶、聚合酶與 連接酶，從而減少DNA的和成而發(fā)揮抗炎作用。本藥的半衰期長（13~14小時），排泄慢，尤其 適于晨僵嚴重的病人。與丙磺舒合用，可延長其半衰期與血藥濃度。與布洛芬相同，可引起 胃部燒灼感及胃腸道出血，致潰瘍病的發(fā)生率為18%，誘發(fā)哮喘，大皰性光過敏，視神經(jīng)炎、 視力模糊、視力減退，水腫，溶血性貧血。減量或停藥后副作用即可減輕或消失。潰瘍病、肝 腎功能不全、孕婦、乳母和嬰兒慎用。奈普生緩釋劑優(yōu)奈普蘭鈉、適洛特、普來定、帕諾丁等。 6-甲氧基-2-丙?；磷鳛檩疗丈幬镏虚g體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質 量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種萘普生藥物中間體6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方 法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入三乙胺 300-310ml,
[0005] 氯化亞錫0.61-0.65mol，控制攪拌速度160-190rpm,降低溶液溫度至3-5°C，緩 慢加入β-萘甲醚(2) 0.5-0.65mo1，滴加丙酰胺(3) 0.47mo1，滴加時間控制在50-80min，保 持溶液溫度反應8-9h，升高溶液溫度至17-19°C，靜置20-22h，將反應物倒入1.8L亞硫酸 氫鈉溶液中，控制溶液溫度在2-5°C，水蒸氣蒸餾，直到三乙胺完全蒸出為止，控制攪拌速 度110-130rpm，讓溶液自然冷卻，油狀物固化，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在環(huán)己烷溶 液中重結晶，得黃色固體6-甲氧基-2-丙?；粒?);其中，步驟(i)所述的亞硫酸氫鈉溶液 的質量分數(shù)為20-25%，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所 述的脫水劑為無水硫酸鈣、氧化鈣中的任意一種，步驟(i)所述的環(huán)己烷溶液的質量分數(shù)為 90-95 %。
[0006]整個反應過程可用如下反應式表示：
[0007]
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0009] 下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0010] 一種萘普生藥物中間體6-甲氧基-2-丙?；恋暮铣煞椒?br>[0011] 實例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入三乙胺 300ml，氯化亞錫0.61mol，控制攪拌速度160rpm，降低溶液溫度至3°C，緩慢加入β_萘甲醚 (2)0.5mol，滴加丙酰胺(3)0.47mol，滴加時間控制在50min，保持溶液溫度反應8h，升高溶 液溫度至17°C，靜置20h，將反應物倒入1.8L質量分數(shù)為20%亞硫酸氫鈉溶液中，控制溶液 溫度在2°C，水蒸氣蒸餾，直到三乙胺完全蒸出為止，控制攪拌速度1lOrpm，讓溶液自然冷 卻，油狀物固化，抽濾，硝酸鉀溶液洗滌，無水硫酸鈣脫水，在質量分數(shù)為90 %環(huán)己烷溶液中 重結晶，得黃色固體6-甲氧基-2-丙?；?8.45g，收率78 %。
[0013] 實例2:
[0014]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入三乙胺 305ml，氯化亞錫0.63mol，控制攪拌速度180rpm，降低溶液溫度至4°C，緩慢加入β_萘甲醚 (2)0.6lmo1，滴加丙酰胺(3)0.47mol，滴加時間控制在70min，保持溶液溫度反應8h，升高溶 液溫度至18°C，靜置2lh，將反應物倒入1.8L質量分數(shù)為23 %亞硫酸氫鈉溶液中，控制溶液 溫度在3°C，水蒸氣蒸餾，直到三乙胺完全蒸出為止，控制攪拌速度120rpm，讓溶液自然冷 卻，油狀物固化，抽濾，硫酸鈉溶液洗滌，氧化鈣脫水，在質量分數(shù)為91 %環(huán)己烷溶液中重結 晶，得黃色固體6-甲氧基-2-丙?；?2.48g，收率82 %。
[0015]實例3:
[0016]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入三乙胺 310ml，氯化亞錫0.65mol，控制攪拌速度190rpm，降低溶液溫度至5°C，緩慢加入β_萘甲醚 (2)0.65mo1，滴加丙酰胺(3)0.47mol，滴加時間控制在80min，保持溶液溫度反應9h，升高溶 液溫度至19°C，靜置22h，將反應物倒入1.8L質量分數(shù)為25%亞硫酸氫鈉溶液中，控制溶液 溫度在5°C，水蒸氣蒸餾，直到三乙胺完全蒸出為止，控制攪拌速度130rpm，讓溶液自然冷 卻，油狀物固化，抽濾，硝酸鉀溶液洗滌，無水硫酸鈣脫水，在質量分數(shù)為92 %環(huán)己烷溶液中 重結晶，得黃色固體6-甲氧基-2-丙酰基萘85.49g，收率85 %。
【主權項】
1. 一種萘普生藥物中間體6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法，其特征在于，包括如下步 驟： (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入三乙胺300- 310ml，氯化亞錫0.61 -0.65mol，控制攪拌速度160-190rpm，降低溶液溫度至3-5°C，緩慢 加入β-萘甲醚(2)0.5-0.65111〇1，滴加丙酰胺(3)0.47111〇1，滴加時間控制在50-801^11，保持 溶液溫度反應8-9h，升高溶液溫度至17-19°C，靜置20-22h，將反應物倒入1.8L亞硫酸氫 鈉溶液中，控制溶液溫度在2-5°C，水蒸氣蒸餾，直到三乙胺完全蒸出為止，控制攪拌速度 110-130rpm，讓溶液自然冷卻，油狀物固化，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在環(huán)己烷溶液 中重結晶，得黃色固體6-甲氧基-2-丙?；?其中，步驟(i)所述的亞硫酸氫鈉溶液的質量 分數(shù)為20-25 %。2. 根據(jù)權利要求1所述一種萘普生藥物中間體6-甲氧基-2-丙?；恋暮铣煞椒ǎ涮?征在于，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種。3. 根據(jù)權利要求1所述一種萘普生藥物中間體6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鈣、氧化鈣中的任意一種。4. 根據(jù)權利要求1所述一種萘普生藥物中間體6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法，其特 征在于，步驟(i)所述的環(huán)己烷溶液的質量分數(shù)為90-95%。
【專利摘要】一種萘普生藥物中間體6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入三乙胺300—310ml,氯化亞錫0.61—0.65mol,控制攪拌速度160—190rpm,降低溶液溫度至3--5℃，緩慢加入β-萘甲醚0.5—0.65mol,滴加丙酰胺0.47mol,滴加時間控制在50—80min,保持溶液溫度反應8—9h,升高溶液溫度至17--19℃，靜置20—22h,將反應物倒入1.8L亞硫酸氫鈉溶液中，控制溶液溫度在2--5℃，水蒸氣蒸餾，直到三乙胺完全蒸出為止，控制攪拌速度110—130rpm，讓溶液自然冷卻，油狀物固化，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在環(huán)己烷溶液中重結晶，得黃色固體6-甲氧基-2-丙?；?；其中，步驟所述的亞硫酸氫鈉溶液的質量分數(shù)為20—25％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C49/84, C07C45/45
【公開號】CN105439833
【申請?zhí)枴緾N201510981706
【發(fā)明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年12月24日