一種異丙腎上腺素藥物中間體2，4-二羥基-α-氯代苯乙酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種異丙腎上腺素藥物中間體2,4_二羥基-α-氯代苯乙酮的合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 異丙腎上腺素藥物主要用于治療支氣管哮喘，適用于控制哮喘急性發(fā)作，常氣霧 吸入給藥，作用快而強(qiáng)，但持續(xù)時(shí)間短。心臟驟停，用于治療各種原因如溺水、電擊、手術(shù)意 外和藥物中毒等引起的心跳驟停。必要時(shí)可與腎上腺素和去甲腎上腺素伍用。房室傳導(dǎo)阻 滯?？剐菘耍捎糜谛脑葱孕菘撕透腥拘孕菘?。對(duì)中心靜脈壓高，心輸出量低者，應(yīng)在補(bǔ)足血 容量的基礎(chǔ)上再用該品。主要激動(dòng)β受體，對(duì)β?和β2受體選擇性很低，對(duì)α受體幾乎無作用。 擴(kuò)張支氣管：作用于支氣管β2腎上腺素受體，使支氣管平滑肌松弛，抑制組胺等介質(zhì)的釋 放。興奮m腎上腺素受體，增快心率、增強(qiáng)心肌收縮力，增加心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的傳導(dǎo)速度，縮短 竇房結(jié)的不應(yīng)期。③擴(kuò)張外周血管，減輕心(左心為著）負(fù)荷，以糾正低排血量和血管嚴(yán)重收 縮的休克狀態(tài)。霧化吸入吸收完全，吸入2~5分鐘即起效，作用可維持0.5~2小時(shí)。靜注作 用維持不到1小時(shí)；舌下給藥15~30分鐘起效，作用維持1~2小時(shí)。靜注后作用于m腎上腺 素受體，半衰期僅1分鐘，半衰期α為4分鐘。主要在肝內(nèi)代謝，通過腎臟排泄。霧化吸入后約5 ~10%以原形排出；靜注后約40~50%以原形排出。2,4_二羥基-α-氯代苯乙酮作為異丙腎 上腺素藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重 要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種異丙腎上腺素藥物中間體2,4_二羥基-α-氯代苯乙酮 的合成方法，包括如下步驟：（i)在反應(yīng)容器中加入間苯二酚(2) 0.13mo1，氯乙酰胺(3) 15- 17ml，硝基甲烷80ml，降低溶液溫度至3-5°C，控制攪拌速度120-150rpm，加入氯化亞銅 0.021 -0.023mol，加入草酸溶液300ml，靜置36h，溶液分層，倒去硝基甲烷層，用乙酸乙酯 洗滌3-5次，加入600ml氯化鉀溶液，回流反應(yīng)3-4h，靜置30-35h，析出固體，抽濾，固體依 次用鹽溶液洗滌，氯苯洗滌，在甲苯中重結(jié)晶，得黃色針狀晶體2,4_二羥基-α-氯代苯乙酮 ⑴。
[0004] 其中，步驟（i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟（i)所述的乙酸乙酯 的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟（i)所述的氯化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-15%，步驟(i)所述 的鹽溶液為溴化鈉、硫酸鉀中的任意一種，步驟（i)所述的氯苯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步 驟(i)所述的甲苯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95-98%。
[0005] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0006]
[0007]本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0009] -種異丙腎上腺素藥物中間體2,4_二羥基-α-氯代苯乙酮的合成方法
[0010] 實(shí)例 1:
[0011] 在反應(yīng)容器中加入間苯二酚(2)0.13mol，氯乙酰胺⑶15ml，硝基甲烷80ml，降低 溶液溫度至3°C，控制攪拌速度120rpm，加入氯化亞銅0.021mol，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30 %草酸 溶液300ml，靜置36h，溶液分層，倒去硝基甲烷層，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%乙酸乙酯洗滌3次，加 入600ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10 %氯化鉀溶液，回流反應(yīng)3h，靜置30h，析出固體，抽濾，固體依次用溴 化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%氯苯洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%甲苯中重結(jié)晶，得黃色針狀晶 體2，4-二羥基-α-氯代苯乙酮12.64g，收率52%。
[0012]實(shí)例2:
[0013] 在反應(yīng)容器中加入間苯二酚(2)0.13mol，氯乙酰胺⑶16ml，硝基甲烷80ml，降低 溶液溫度至4°C，控制攪拌速度130rpm，加入氯化亞銅0.022mol，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33 %草酸 溶液300ml，靜置36h，溶液分層，倒去硝基甲烷層，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72%乙酸乙酯洗滌4次，加 入600ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12 %氯化鉀溶液，回流反應(yīng)3h，靜置33h，析出固體，抽濾，固體依次用硫 酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72%氯苯洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為96%甲苯中重結(jié)晶，得黃色針狀晶 體2，4-二羥基-α-氯代苯乙酮13.86g，收率57%。
[0014]實(shí)例3:
[0015] 在反應(yīng)容器中加入間苯二酚(2)0.13mol，氯乙酰胺⑶17ml，硝基甲烷80ml，降低 溶液溫度至5°C，控制攪拌速度150rpm，加入氯化亞銅0.023mol，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35 %草酸 溶液300ml，靜置36h，溶液分層，倒去硝基甲烷層，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%乙酸乙酯洗滌5次，加 入600ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15 %氯化鉀溶液，回流反應(yīng)4h，靜置35h，析出固體，抽濾，固體依次用溴 化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%氯苯洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%甲苯中重結(jié)晶，得黃色針狀晶 體2，4-二羥基-α-氯代苯乙酮15.07g，收率62%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種異丙腎上腺素藥物中間體2,4_二羥基-α-氯代苯乙酮的合成方法，其特征在于， 包括如下步驟： ⑴在反應(yīng)容器中加入間苯二酚(2)0.13mol，氯乙酰胺⑶15-17ml，硝基甲烷80ml，降 低溶液溫度至3-5°C，控制攪拌速度120-150rpm，加入氯化亞銅0.021-0.023mol，加入草 酸溶液300ml，靜置36h，溶液分層，倒去硝基甲烷層，用乙酸乙酯洗滌3-5次，加入600ml氯 化鉀溶液，回流反應(yīng)3-4h，靜置30-35h，析出固體，抽濾，固體依次用鹽溶液洗滌，氯苯洗 滌，在甲苯中重結(jié)晶，得黃色針狀晶體2,4_二羥基-α-氯代苯乙酮（1);其中，步驟(i)所述的 草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟（i)所述的乙酸乙酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟 (i)所述的氯化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-15%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種異丙腎上腺素藥物中間體2,4_二羥基-α-氯代苯乙酮的合 成方法，其特征在于，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硫酸鉀中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種異丙腎上腺素藥物中間體2,4_二羥基-α-氯代苯乙酮的合 成方法，其特征在于，步驟(i)所述的氯苯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種異丙腎上腺素藥物中間體2,4_二羥基-α-氯代苯乙酮的合 成方法，其特征在于，步驟(i)所述的甲苯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95-98%。
【專利摘要】一種異丙腎上腺素藥物中間體2，4-二羥基-α-氯代苯乙酮的合成方法，包括如下步驟：在反應(yīng)容器中加入間苯二酚0.13mol,氯乙酰胺15-17ml,硝基甲烷80ml,降低溶液溫度至3-5℃，控制攪拌速度120-150rpm,加入氯化亞銅0.021-0.023mol,加入草酸溶液300ml,靜置36h,溶液分層，倒去硝基甲烷層，用乙酸乙酯洗滌3-5次，加入600ml氯化鉀溶液，回流反應(yīng)3-4h,靜置30-35h,析出固體，抽濾，固體依次用鹽溶液洗滌，氯苯洗滌，在甲苯中重結(jié)晶，得黃色針狀晶體2，4-二羥基-α-氯代苯乙酮；其中，步驟所述的草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35％，步驟所述的乙酸乙酯的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75％，步驟所述的氯化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-15％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C49/825, C07C45/45
【公開號(hào)】CN105439842
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510982152
【發(fā)明人】廖如佴
【申請(qǐng)人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請(qǐng)日】2015年12月24日