3-羥基-1-金剛烷胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療高血脂癥新藥維格列汀重要中間體 的制備方法
【背景技術(shù)】
[0002] 維格列?。╒ildagliptin)是由諾華制藥公司研制的特異性二肽酰肽酶 IV(DPP-4)抑制劑，主要用于治療II型糖尿病。2007年9月28日，獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)，在 27個(gè)歐盟國家及挪威和愛爾蘭上市。
[0003] 維格列汀片于2011年8月獲我國SFDA批準(zhǔn)進(jìn)口上市，商品名為"佳維樂"，規(guī)格為 50mg/片。本品是一種具有選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的DPP-4抑制劑。通過抑制在體內(nèi)降解失 活胰高血糖素樣肽片段（GLP-1)的二肽基肽酶IV(DPP-4)，抑制高血糖素的分泌，使胰島β 細(xì)胞增殖并提高葡萄糖耐受水平。對(duì)糖尿病顯示出良好的治療效果，而且不會(huì)引起患者體 重增加，導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險(xiǎn)小。因此，DPP-4抑制劑是最具前景的II型糖尿病治療藥物。
[0004] 維格列汀的化學(xué)名為1- [2- (3-羥基金剛烷1-氨基）乙?；鵠-2 (S)-氰基-四氫 吡咯烷（1)，其重要中間體為3-羥基-1-金剛烷胺（2)
[0005]
[0006]在專利W00034241、W004092127、US2008167479 及文獻(xiàn)了.]\^(1· Chem. 2003, 46 (13) :2774-2789 和BioorgMedChem, 2004, 12 (23) :6053-6061.等報(bào)道的 化學(xué)合成路線，以中間體3-羥基-1-金剛烷胺（2)與中間體（S)-l-(2-氯乙?；┻量?烷-2-甲腈（3)縮合得到維格列?。?)。
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[0008] 作為重要中間體3-羥基-1-金剛烷胺⑵的常用制法之一在專 利W00034241、US2008167479 及文獻(xiàn)J.Med.Chem. 2003, 46 (13) :2774-2789 和 Khimiko-FarmatsevticheskiiZhurnal，1990,24(l) :29 ~31 中均有報(bào)道，用硫酸和硝酸 組成的混酸對(duì)金剛烷胺（4)硝化，生成3-硝基-1-金剛烷胺（5)，再用大量氫氧化鉀、水中 和剩余的酸并將反應(yīng)液調(diào)至強(qiáng)堿性（pH= 14)，加熱水解生成產(chǎn)物3-羥基-1-金剛烷胺 ⑵。
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[0010] 在該-口/%刀is"r，mwi敗彳敗姐/%p、jy比敗ρλ?'f冊(cè)7〇1 入'丨'f邊較大， 所以在第二步反應(yīng)中和、調(diào)堿時(shí)需加入大量的水和氫氧化鉀，特別是中和生成的無機(jī)鹽與 產(chǎn)物3-羥基-1-金剛烷胺（2)均溶于水中，分離、純化困難，必須將水溶液蒸餾濃縮后，再 用二氯甲烷等有機(jī)溶劑提取分離3-羥基-1-金剛烷胺（2)，蒸餾濃縮得到產(chǎn)物（2)。不但操 作繁瑣，而且收率較低（約60~70% )。另外提取溶劑二氯甲烷在操作過程中大量揮發(fā)， 對(duì)環(huán)境和人體健康造成很大的影響，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明針對(duì)維格列汀重要中間體3-羥基-1-金剛烷胺（2)制備工藝存在的問題， 經(jīng)過反復(fù)的試驗(yàn)研究，發(fā)明了一種新的制備方法，克服了上述方法存在的諸多缺點(diǎn)。新方法 向硝化反應(yīng)后的混酸溶液中緩慢加入有機(jī)堿的醇溶液，如乙醇鈉、甲醇鈉和乙醇、甲醇等， 中和剩余的酸，調(diào)至堿性后，過濾除去生成的無機(jī)鹽，含有產(chǎn)物的醇溶液加水回流水解反 應(yīng)，得到3-羥基-1-金剛烷胺（2)，經(jīng)濃縮、析晶得到高純度，高收率的產(chǎn)物3-羥基-1-金 剛燒胺⑵。
[0012] 新工藝操作簡(jiǎn)便，收率高、成本低、產(chǎn)物純度好，不影響環(huán)境和人體健康，適于工業(yè) 化大生產(chǎn)。
[0013] 本發(fā)明所使用的有機(jī)堿可以為乙醇鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀、叔丁醇鉀等。
[0014] 本發(fā)明所使用的溶劑可以為乙醇、甲醇、異丙醇、叔丁醇等。
[0015] 中和、水解反應(yīng)溫度為10~100°C，優(yōu)選溫度為20~80°C。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面用實(shí)例更加詳細(xì)地說明本發(fā)明，當(dāng)然不能認(rèn)為本發(fā)明僅限于此例。
[0017] 實(shí)施例1
[0018] 在反應(yīng)瓶中加入96%~98%濃硫酸300ml(5. 28mol)攪拌冷卻至5°C以下，緩慢 滴入68%硝酸301111(0.41111〇1)，冰浴冷卻下分批加入金剛烷胺鹽酸鹽24 8(0.13111〇1)。升 溫至25°C攪拌反應(yīng)10hr。將反應(yīng)液降溫至15°C以下，攪拌下慢慢加入乙醇鈉乙醇溶液 600ml(20%，1. 77mol)，pH>14,于30°C攪拌反應(yīng)30min，慮除無機(jī)鹽固體，濾液加水100ml， 攪拌加熱至回流lhr，過濾，濾液減壓濃縮，得白色結(jié)晶3-羥基-1-金剛烷胺（2)(19.2g， 88 %)。mp266 ~267°C;ESI-MS(m/z) :168[M+H+] :?NMR(400MHz，MeOD)δ:1.56 ~ 1. 65(m，12H，CH2X6)，2· 23(S，2H，CHX2)，4· 70(S，3H，0H，NH2)。
[0019]實(shí)施例2
[0020] 在反應(yīng)瓶中加入96%~98%濃硫酸300ml(5. 28mol)攪拌冷卻至5°C以下，緩慢 滴入68%硝酸301111(0.41111〇1)，冰浴冷卻下分批加入金剛烷胺鹽酸鹽248(0.13111〇1)。升 溫至25°C攪拌反應(yīng)10hr。將反應(yīng)液降溫至15°C以下，攪拌下慢慢加入甲醇鈉甲醇溶液 400ml(25%，1. 80mol)，pH>14,于30°C攪拌反應(yīng)30min，慮除無機(jī)鹽固體，濾液加水100ml， 攪拌加熱至回流lhr，過濾，濾液減壓濃縮，得白色結(jié)晶3-羥基-1-金剛烷胺（2) (19.5g， 89.4%)。mp266 ~267°C;ESI-MS(m/z) :168[M+H+] NMR(400MHz，MeOD)δ:1.56 ~ 1. 65(m，12H，CH2X6)，2· 23(S，2H，CHX2)，4· 70(S，3H，0H，NH2)。
[0021] 實(shí)施例3
[0022] 在反應(yīng)瓶中加入96%~98%濃硫酸300ml(5. 28mol)攪拌冷卻至5°C以下，緩慢滴 入68%硝酸3〇1111(0.411]1〇1)，冰浴冷卻下分批加入金剛燒胺鹽酸鹽248(0.131]1〇1)。升溫至 25°C攪拌反應(yīng)10hr。將反應(yīng)液降溫至25°C，加入叔丁醇600ml，攪拌下慢慢加入叔丁醇鉀 (180g，1. 61mol) ,pH>14,于30°C攪拌反應(yīng)30min，慮除無機(jī)鹽固體，濾液加水100ml，攪拌加 熱至回流lhr，過濾，濾液減壓濃縮，得白色結(jié)晶3-羥基-1-金剛烷胺（2) (18. 7g，85. 7%)。 mp266 ~267°C;ESI-MS(m/z) :168[M+H+]JHNMR(400MHz，MeOD)δ:1.56 ~1.65(m，12H， CH2X6)，2· 23(S，2H，CHX2)，4· 70(S，3H，0H，NH2)。
[0023]實(shí)施例4
[0024] 在反應(yīng)瓶中加入96%~98%濃硫酸300ml(5. 28mol)攪拌冷卻至5°C以下，緩慢 滴入68%硝酸30ml(0· 41mol)，冰浴冷卻下分批加入金剛烷胺鹽酸鹽24g(0. 13mol)。升溫 至25°C攪拌反應(yīng)10hr。將反應(yīng)液降溫至15°C，加入異丙醇600ml，攪拌下慢慢加入甲醇鉀 (125g，1. 78mol)，pH>14,于30°C攪拌反應(yīng)30min，慮除無機(jī)鹽固體，濾液加水100ml，攪拌加 熱至回流lhr，過濾，濾液減壓濃縮，得白色結(jié)晶3-羥基-1-金剛烷胺（2) (18.9g，86. 6% )。 mp266 ~267°C;ESI-MS(m/z) :168[M+H+]JHNMR(400MHz，Me0D)δ:1.56 ~1.65(m，12H， CH2X6)，2· 23(S，2H，CHX2)，4· 70(S，3H，0H，NH2)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備式（2)所示的3-羥基-1-金剛烷胺的方法，所述方法包括以下步驟： (a) 以鹽酸金剛烷胺（4)為起始原料進(jìn)行硝化反應(yīng)，得到3-硝基-1-金剛烷胺（5);(b) 3-硝基-1-金剛烷胺（5)在堿的催化下，發(fā)生水解反應(yīng)，得到產(chǎn)物3-羥基-1-金剛 烷胺（2)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，中和過量酸調(diào)堿和中間體（5)水解制備 (2)所使用的催化劑堿均為有機(jī)堿；所用堿選自乙醇鈉、甲醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀、叔丁醇 鉀。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，中和過量酸調(diào)堿時(shí)，所使用溶劑為脂肪族 醇。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所使用的脂肪族醇選自乙醇、甲醇、異丙 醇、叔丁醇。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于中和、水解反應(yīng)溫度為10~100°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，中和、水解反應(yīng)溫度為20~80°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備3-羥基-1-金剛烷胺(2)的方法。本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物(2)為用于治療高血脂癥新藥維格列汀的重要中間體。本發(fā)明的方法，采用有機(jī)堿的醇溶液中和硝化反應(yīng)時(shí)過量的混酸并作為水解反應(yīng)的催化劑，使產(chǎn)物與無機(jī)鹽易于分離，克服了過去無機(jī)鹽與產(chǎn)物分離困難，需蒸餾濃縮水溶液再用大量二氯甲烷提取分離、收率低、成本高、影響環(huán)境和人體健康的弊端。新方法操作簡(jiǎn)便，收率高、產(chǎn)物純度好，不影響環(huán)境和人體健康，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C213/00, C07C215/44
【公開號(hào)】CN105439873
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410411933
【發(fā)明人】趙世明, 李玲, 韓世磊
【申請(qǐng)人】天津藥物研究院
【公開日】2016年3月30日
【申請(qǐng)日】2014年8月20日