一種反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種巴豆酸衍生物的制備。
【背景技術(shù)】：
[0002] 反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽（CAS:848133-35-7)是合成阿法替尼的關(guān)鍵中 間體，中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)200480007723. 9中公開(kāi)了一種采用4-溴巴豆酸甲酯與二甲胺四氫呋 喃溶液反應(yīng)制得4-二甲胺基巴豆酸甲酯，再將4-二甲胺基巴豆酸甲酯用氫氧化鈉水解，同 時(shí)用濃鹽酸成鹽，異丙醇重結(jié)晶提取得到反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽的方法。該方法 工藝操作繁瑣，且最終產(chǎn)物極易包鹽，需要多次洗滌及重結(jié)晶，。Horner-Wadsworth-Emmons 反應(yīng)（簡(jiǎn)稱(chēng)HWE反應(yīng)）又稱(chēng)為Wittig-Horner反應(yīng)，是一種改進(jìn)的Wittig反應(yīng)，采用磷 酸酯代替磷葉立德作為反應(yīng)試劑，與醛酮上的羰基反應(yīng)得到相應(yīng)的烯烴。參考文獻(xiàn)1-- CN102348708A公開(kāi)了一種二甲胺基乙醛縮二乙醇作為反應(yīng)試劑與磷酸酯反應(yīng)合成烯烴的 路線如下
[0003]
[0004] 該文獻(xiàn)公開(kāi)的合成方法中，先將二甲胺基乙醛縮二乙醇在鹽酸中水解成為二甲胺 基乙醛，然后在LiCl以及氫氧化鉀的作用下，與反應(yīng)物在DMA/水體系中進(jìn)行反應(yīng)得到目標(biāo) 產(chǎn)物。然而我們發(fā)現(xiàn)，雖然都是進(jìn)行類(lèi)似的HWE反應(yīng)，當(dāng)試圖采用二甲胺基乙醛與膦?；?酸三乙酯（CAS:867-13-0)反應(yīng)以得到反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽時(shí)，采用參考文獻(xiàn)1 中公開(kāi)的反應(yīng)方法及現(xiàn)有的其他反應(yīng)方法均無(wú)法使反應(yīng)良好進(jìn)行。
[0005] 參考文獻(xiàn)2-Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)機(jī)理的研究（楊飛，中國(guó)優(yōu)秀碩士 學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫(kù)，山東師范大學(xué)，2011)中公開(kāi)了對(duì)HWE反應(yīng)機(jī)理的研究，參考文獻(xiàn)2中指 出，加入鋰離子有助于反應(yīng)形成磷葉立德及中間體氧-磷雜四元環(huán)，同時(shí)，該文獻(xiàn)還指出醛 基的取代基對(duì)反應(yīng)的選擇性存在著影響，當(dāng)采用具有供電取代基的甲酰胺為反應(yīng)物與磷酸 二甲酯反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)物以順式結(jié)構(gòu)（Z式）為主，而當(dāng)采用具有吸電取代基的甲酰腈與磷酸二 甲酯反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)物更是幾乎全是順式結(jié)構(gòu)。而該文獻(xiàn)中還指出，在無(wú)取代基的正常情況下， 該反應(yīng)產(chǎn)物應(yīng)該是反式結(jié)構(gòu)為主，說(shuō)明無(wú)論是吸電還是供電基團(tuán)，都會(huì)影響該反應(yīng)的立體 選擇性，導(dǎo)致無(wú)法得到需要的產(chǎn)品。且該文獻(xiàn)中還指出，當(dāng)采用甲醇、乙腈作為溶媒進(jìn)行乙 醛與磷酸二甲腈的HWE反應(yīng)時(shí)，比在常見(jiàn)的四氫呋喃溶劑中更容易反應(yīng)，且在甲醇中反應(yīng) 時(shí)產(chǎn)物中反式結(jié)構(gòu)的較多（約為65:35)，但該反應(yīng)中磷酸酯中采用了強(qiáng)吸電基改造，與制 備反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽采用的膦酰基乙酸三乙酯存在著明顯不同。且經(jīng)過(guò)我們 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，單純使用甲醇作為溶劑，采用HWE反應(yīng)制備反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽時(shí)反 應(yīng)收率并不理想。因此尋找一種合適的反應(yīng)條件使得能夠通過(guò)HWE反應(yīng)合成反式-4-二甲 胺基巴豆酸鹽酸鹽成為現(xiàn)有技術(shù)中存在的主要問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種N，N-二甲胺基乙醛亞硫酸氫鹽（I)為底物與 膦?；宜崛阴ィ↖I)發(fā)生HWE反應(yīng)得到反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽（III)的方法。 通過(guò)優(yōu)選反應(yīng)條件，使得能夠通過(guò)HWE反應(yīng)得到反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽。
[0007] 本發(fā)明提供了一種反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽（III)的合成方法，以N，N_二 甲胺基乙醛亞硫酸氫鹽（I)與膦?；宜崛阴ィ↖I)發(fā)生HWE反應(yīng)，其特征在于所述的合 成方法具體為：
[0008] 1)將膦?；宜崛阴ィ↖I)溶于溶劑1中，膦?；宜崛阴ヅc溶劑1的重量體 積比為1:4-6,所述溶劑1為體積比4~6的甲醇與二氯甲烷混合溶劑；
[0009] 2)將NaOH加入到甲醇中攪拌均勻，NaOH與甲醇的重量體積比為1:10~15，Na0H 與膦酰基乙酸三乙酯（II)的重量比為0.55~0.65,將分散于甲醇中的NaOH緩慢加入步 驟1)中得到的溶于溶劑1中的膦?；宜崛阴ィ↖I)中，加畢后攪拌1~3h，得到反應(yīng)液 (3)，反應(yīng)溫度控制為-10~20°C;
[0010] 3)將N，N-二甲胺基乙醛亞硫酸氫鹽⑴溶于水中，緩慢滴加至反應(yīng)液（3)中，滴 加完成后在20-40°C下攪拌反應(yīng)至原料比例不再下降，得到反應(yīng)液（4)，所述N，N-二甲胺基 乙醛亞硫酸氫鹽（I)與膦酰基乙酸三乙酯（II)的摩爾比為0. 95~1. 05 :1。
[0011] 4)向反應(yīng)液（4)中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至2-3,抽濾得到粗品，采用異丙醇或者乙醇 重結(jié)晶得到反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽（III)。
[0012] 所述的合成方法，其特征是步驟2)中反應(yīng)溫度控制為0-KTC。
[0013] 所述合成方法，其特征是反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行，所述惰性氣體優(yōu)選氮 氣。
[0014] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽的合成方法，由 于優(yōu)選了反應(yīng)溶劑，使得能夠通過(guò)HWE反應(yīng)合成反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽，根據(jù)對(duì)比 例表明，本發(fā)明提供合成方法中優(yōu)選的溶劑種類(lèi)與配比，意外的發(fā)現(xiàn)加入少量的二氯甲烷 即能夠促進(jìn)HWE反應(yīng)的進(jìn)行，并能夠得到較高純度的反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽，且反 應(yīng)不需要加入LiCl等催化劑即可順利進(jìn)行，而采用參考文獻(xiàn)1的DMA/水，以及常見(jiàn)的THF、 甲醇作為溶劑時(shí)反應(yīng)均不能得到理想的結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】：
[0015]為便于本發(fā)明技術(shù)方案的理解，下面結(jié)合具體的實(shí)施方式進(jìn)行介紹。
[0016]
[0017] 操作工藝：
[0018] 1)將膦?；宜崛阴ィ↖I)溶于溶劑1中，膦?；宜崛阴ヅc溶劑1的重量體 積比為1:A;
[0019] 2)將NaOH加入到溶劑2中攪拌均勻，NaOH與膦?；宜崛阴ィ↖I)的重量比為 B，NaOH與溶劑2的重量體積比為1:C，將分散于溶劑2中的NaOH緩慢加入步驟1)中得到 的溶于溶劑1中的膦?；宜崛阴ィ↖I)中，加畢后攪拌lh，得到反應(yīng)液（3)，反應(yīng)溫度控 制為T(mén)1°C;
[0020] 3)將N，N-二甲胺基乙醛亞硫酸氫鹽⑴溶于水中，緩慢滴加至反應(yīng)液（3)中，滴 加完成后在T2°C下攪拌反應(yīng)至原料比例不再下降，得到反應(yīng)液（4)，所述N，N-二甲胺基乙 醛亞硫酸氫鹽（I)與膦?；宜崛阴ィ↖I)的摩爾比為D;
[0021] 4)向反應(yīng)液⑷中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至2-3,抽濾得到粗品，采用乙醇重結(jié)晶得到 反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽（III)。
[0022] 實(shí)施例及對(duì)比例參數(shù)及配比見(jiàn)下表（所有實(shí)施例及對(duì)比例中化合物（I)的投料量 均為169.2g(含量99% ))
[0023]
[0024] 摩爾收率的計(jì)算公式為（化合物III產(chǎn)量*含量/165. 6V((化合物（I)質(zhì)量 /169. 2*0.99))
[0025] 通過(guò)實(shí)施例及對(duì)比例的實(shí)驗(yàn)可以看出，采用常用的甲醇溶劑得到的產(chǎn)物反 式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽（III)其純度只有65. 7%，與參考文獻(xiàn)2中報(bào)道的反式產(chǎn)物 的收率數(shù)值基本一致，且總收率僅有45. 0%，而采用現(xiàn)有技術(shù)中常用的THF及參考文獻(xiàn)1中 公開(kāi)的DMA作為反應(yīng)溶劑時(shí)，基本得不到產(chǎn)物，經(jīng)過(guò)將最終反應(yīng)液進(jìn)行色譜分析發(fā)現(xiàn)，其實(shí) 際摩爾收率均低于20%。
[0026] 上述技術(shù)方案僅體現(xiàn)了本發(fā)明技術(shù)方案的優(yōu)選技術(shù)方案，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員 對(duì)其中某些部分所可能做出的一些變動(dòng)均體現(xiàn)了本發(fā)明的原理，屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之 內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽（III)的合成方法，以N，N-二甲胺基乙醛亞硫 酸氫鹽（I)與膦?；宜崛阴ィ↖I)發(fā)生HWE反應(yīng)，其特征在于所述合成方法的具體為： 1) 將膦?；宜崛阴ィ↖I)溶于溶劑1中，膦?；宜崛阴ヅc溶劑1的重量體積比 為1:4-6,所述溶劑1為體積比4~6的甲醇與二氯甲烷混合溶劑； 2) 將NaOH加入到甲醇中攪拌均勻，NaOH與甲醇的重量體積比為1:10~15，NaOH與膦 ?；宜崛阴ィé?的重量比為0. 55~0. 65,將分散于甲醇中的NaOH緩慢加入步驟1) 中得到的溶于溶劑1中的膦酰基乙酸三乙酯（Π)中，加畢后攪拌1~3h，得到反應(yīng)液（3)， 反應(yīng)溫度控制為-10~20°C; 3) 將N，N二甲胺基乙醛亞硫酸氫鹽（I)溶于水中，緩慢滴加至反應(yīng)液（3)中，滴加完 成后在20-40°C下攪拌反應(yīng)至原料比例不再下降，得到反應(yīng)液（4)，所述N，N-二甲胺基乙醛 亞硫酸氫鹽（I)與膦酰基乙酸三乙酯（II)的摩爾比為0. 95~1. 05:1。 4) 向反應(yīng)液（4)中加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至2-3,抽濾得到粗品，采用異丙醇或者乙醇重結(jié) 晶得到反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽（III)。2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是步驟2)中反應(yīng)溫度控制為0-KTC。3. 如權(quán)利要求1或2所述合成方法，其特征是反應(yīng)在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行。4. 如權(quán)利要求3所述合成方法，其特征是所述惰性氣體為氮?dú)狻?br>【專(zhuān)利摘要】一種反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽的制備方法，以N，N-二甲胺基乙醛亞硫酸氫鹽為底物，與膦?；宜崛阴グl(fā)生HWE反應(yīng)得到反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽。通過(guò)優(yōu)選反應(yīng)條件，使得能夠通過(guò)HWE反應(yīng)得到反式-4-二甲胺基巴豆酸鹽酸鹽。
【IPC分類(lèi)】C07C227/10, C07C229/30
【公開(kāi)號(hào)】CN105439879
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410387105
【發(fā)明人】田東奎, 何磊
【申請(qǐng)人】天津法莫西醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年3月30日
【申請(qǐng)日】2014年8月7日