一種合成2-溴-4-硝基咪唑的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)雜環(huán)化合物的合成方法,尤其涉及一種2-溴-4-硝基咪唑的合成 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)世界衛(wèi)生組織報告的數(shù)據(jù),結(jié)核病是傳染病中的第二大死因。每年全球的結(jié)核 病發(fā)病人數(shù)約為860萬,近130萬人死于結(jié)核病或結(jié)核病相關(guān)疾病(WHOGlobalTBreport 2013,世界衛(wèi)生組織全球結(jié)核病報告)。現(xiàn)有治療方案要求患者長期服用多種藥物,因抗結(jié) 核治療藥物使用不當(dāng)包括藥物供應(yīng)不及時、藥物質(zhì)量差或患者無法按治療方案完成療程等 原因,許多患者產(chǎn)生治療性耐藥甚至耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)。耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的出 現(xiàn)已成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)。由于MDR-TB患者的治療時間長達(dá)至少20個月,這給患者對治療 方案的依從性帶來極大困難。從全球來看,僅采用現(xiàn)有抗結(jié)核藥物治療MDR-TB患者,其治療 成功率不足50%,這已構(gòu)成了醫(yī)療需求非常緊迫。目前,全世界27個國家承擔(dān)了 90%的耐多 藥結(jié)核病MDR-TB的負(fù)擔(dān)。
[0003] Delamanid(Deltyba?)是日本大冢公司研發(fā)的用于治療耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)新 藥。Delamanid在2008年被認(rèn)定為孤兒藥,2014年五月被歐盟委員會批準(zhǔn)首次上市,用于治 療成人耐多藥肺結(jié)核病(MDR-TB)。
[0004] Delamanid是一種殺菌藥,具有新型的作用機(jī)制,可干擾結(jié)核分枝桿菌(MTB)細(xì)胞 壁的新陳代謝。該藥在體外對各類MTB菌株均具有很高的殺菌活性,包括耐一線抗結(jié)核藥 (例如異煙肼和利福平)的菌株。
[0005] Delamanid是一種硝基二氫-咪唑并噁唑衍生物,化學(xué)名稱為(2R)-2,3-二氫-2-甲 基-6-硝基-2-{{4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基}苯氧基}甲基}咪唑并[2,l-b] 噁唑,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示:
[0006]
[0007] 2-溴-4-硝基咪唑,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式(II)所示:
[0008]
[0009] 是合成Delamanid的一個重要中間體。2-溴-4-硝基咪唑(II)也是合成其它正在開 發(fā)的硝基咪唑類藥物,如061-17341(111),?六-824(1¥),和0勵1,1^-2098(¥)等的重要中間 體。
[0010]
[0011] 關(guān)于2-溴-4-硝基咪唑(II)的合成方法已有許多文獻(xiàn)報道。第一類方法是2-溴咪 P坐的直接硝化。Suwinski等人報道了 2-溴咪挫(VI)與硝酸和濃硫酸反應(yīng),但所得2-溴-4-硝 基咪唑(II)產(chǎn)率非常低,只有25%(Pol.J.Chem.,1982,56,1261-1272)。
[0012]
[0013] 第二類方法是2,4-二硝基咪唑的溴代反應(yīng)(J.Med.Chem.,1979,22,583-586 ; TO2010/021409)。此類方法以2-硝基咪唑(VII)或4-硝基咪唑(VIII)為原料,經(jīng)硝化得2,4-二硝基咪唑(X)。這類方法因需在高溫下進(jìn)行,且二硝基產(chǎn)物(X)及其中間體(IX)都是爆炸 性物質(zhì),不宜于大規(guī)模生產(chǎn)。
[0014]
[0015] 第三類方法是5-鹵-2-溴-4-硝基咪唑的脫鹵反應(yīng)。這類方法以4-硝基咪唑(VIII) 為原料,經(jīng)溴化得2,5-二溴-4-硝基咪唑(XI),后者再經(jīng)1N基團(tuán)保護(hù),5-溴脫鹵的中間體 (XIII)和1N基團(tuán)脫保護(hù)等過程得目標(biāo)產(chǎn)物(II) (W02006/0359602)。這個方法在1N基團(tuán)保護(hù) 反應(yīng)中使用高危險性的鈉氫作堿,劇毒的氯甲基乙醚作保護(hù)劑,再加上額外脫保護(hù)基步驟, 導(dǎo)致整個工藝周期過長,生產(chǎn)成本過高。
[0016]
[0017] 作為另一種選擇,2,5-二溴-4-硝基咪唑(XI)可以與碘化鈉或氫碘酸反應(yīng)得2-溴- 5-碘-4-硝基咪唑(XV),后者經(jīng)催化氫化脫碘或亞硫酸鈉還原脫碘可得目標(biāo)產(chǎn)物(II) (TO2005/077913,US7569702)。這方法比較前一方法在技術(shù)上是一大進(jìn)步,但催化氫化脫碘 或亞硫酸鈉還原脫碘產(chǎn)率不很理想。在這些反應(yīng)條件下,硝基被還原等副反應(yīng)是一大困擾。 催化氫化脫碘反應(yīng)所用是過渡重金屬Pt或Pd,不僅價格昂貴,并且還要擔(dān)心關(guān)注它們在最 終產(chǎn)品中微量重金屬元素殘留問題。亞硫酸鈉還原脫碘方法盡管經(jīng)過大量細(xì)致的工藝優(yōu) 化,脫碘反應(yīng)的最好產(chǎn)率也只有64% (Org.Process.Res.Dev.,2013,17,1149-1155)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0018] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足,提供一種制備2-溴-4-硝基咪唑的方法。
[0019] 本發(fā)明所提供的一種制備2-溴-4-硝基咪唑的方法包括:以廉價4-硝基咪唑 (VIII)為原料,在水中和堿金屬碳酸氫鹽作用下,與溴化試劑反應(yīng)得2,5_二溴硝基咪唑 (XI),后者在非質(zhì)子溶劑中與碘化鈉反應(yīng)得2-溴-5-碘-4-硝基咪唑(XV)。2-溴-5-碘-4-硝 基咪唑(XV)在醇類溶劑中與磷還原劑進(jìn)一步反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物2-溴-4-硝基咪唑(II),用反 應(yīng)式表示如下:
[0020]
[0021] 其中,Μ為堿金屬。
[0022]所述的溴化試劑為溴素或其它試劑組合如堿金屬溴化物或堿金屬溴酸鹽,優(yōu)選為 溴素;溴化試劑和化合物(VIII)摩爾比為1~1.5:1,優(yōu)選為1~1.2:1。
[0023]所述的堿金屬碳酸氫鹽(MHC03)為碳酸氫鋰,碳酸氫鈉,碳酸氫鉀等,優(yōu)選為碳酸 氫鈉。堿金屬碳酸氫鹽和化合物(VIII)摩爾比為1~2:1,優(yōu)選為1~1.5:1。
[0024]所述的碘代試劑為堿金屬碘化物,碘化氫等,優(yōu)選為碘化鈉;碘代試劑和化合物 (XI)摩爾比為1~2:1,優(yōu)選為1~1.5:1。
[0025] 所述的非質(zhì)子極性溶劑為DMF,DMA,DMS0等,優(yōu)選為DMF。
[0026] 所述的磷還原試劑為磷,三鹵化磷,三烷基磷,三芳基磷,亞磷酸,亞磷酸酯等,優(yōu) 選為亞磷酸酯如亞磷酸二甲酯或亞磷酸二乙酯。磷還原試劑和化合物(XV)摩爾比為1~2: 1,優(yōu)選為1~1.5:1。
[0027]所述的醇類溶劑為甲醇,乙醇,丙醇等,優(yōu)選為乙醇。
[0028]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有的有益效果:
[0029]以廉價磷還原試劑如亞磷酸二乙酯和2-溴-5-碘-4-硝基咪唑反應(yīng)脫碘,不僅反應(yīng) 條件溫和,反應(yīng)化學(xué)選擇性好,收率大大提高(>90 % ),并且整體工藝簡便,有利于工業(yè)化生 產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面的實(shí)例進(jìn)一步舉例說明了本發(fā)明的一些特征,但本發(fā)明所申請保護(hù)的內(nèi)容和 范圍并不受下述實(shí)施例的限制。
[0031] 實(shí)施例1:2,5-二溴-4-硝基咪唑的制備
[0032]在一只裝有機(jī)械攪拌和回流冷凝管及尾氣接收裝置的20L反應(yīng)釜中,分別加入4-硝基咪唑(1500g),蒸餾水(13L),碳酸氫鈉(2458g),攪拌,控溫在25°C以內(nèi)滴加溴素 (1565mL)。滴加完畢,升溫至50-55°C繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全,停止加熱,降溫至5°C,過濾。所 得固體用蒸餾水洗滌二次,真空烘干,得到黃色固體2,5-二溴-4-硝基咪唑3198g。
[0033] 實(shí)施例2:2-溴-5-碘-4-硝基咪唑的制備
[0034] 在一只裝有機(jī)械攪拌和回流冷凝裝置的10升反應(yīng)釜中,分別加入2,5_二溴-4-硝 基咪唑(1112g),碘化鈉(615g)和6L蒸餾水和DMF混合溶液(4:1)。加熱回流至反應(yīng)完全,冷 卻至5°C,過濾,蒸餾水洗滌二次,真空烘干得到黃色固體2-溴-5-碘-4-硝基咪唑1193g。
[0035] 實(shí)施例3:2-溴-4-硝基咪唑的制備11
[0036] 在一只裝有機(jī)械攪拌和回流冷凝裝置的10升反應(yīng)釜中,分別加入2-溴-5-碘-4-硝 基咪唑(1907g)和無水乙醇(3L)。攪拌,緩慢加入亞磷酸二乙酯(773mL),加熱回流6小時,蒸 出大部分乙醇,冷卻至室溫,加入1800mL濃氨水和800g碎冰,攪拌,再緩慢加入濃鹽酸調(diào)pH 至弱酸性,冷卻至5°C,過濾,濾得的固體用蒸餾水洗滌、真空烘干得到淺黃色固體2-溴-4-硝基咪唑1〇848。1!1匪1^??111(4001抱,015〇-(16) :14.14(1^,1!〇,8.44(8,1!〇。
[0037] 實(shí)施例4:2-溴-4-硝基咪唑的制備2
[0038]在一只裝有機(jī)械攪拌和回流冷凝裝置的10升反應(yīng)釜中,分別加入2-溴-5-碘-4-硝 基咪唑(1907g)和無水乙醇(3L)。攪拌,緩慢加入亞磷酸二甲酯(825mL),加熱回流6小時,蒸 出大部分乙醇,冷卻至室溫,加入1800mL濃氨水和800g碎冰,攪拌,再緩慢加入濃鹽酸調(diào)pH 至弱酸性,冷卻至5°C,過濾,濾得的固體用蒸餾水洗滌、真空烘干得到淺黃色固體2-溴-4-
【主權(quán)項】
1. 一種合成2-溴-4-硝基咪唑的方法,其特征在于,以4-硝基咪唑(VIII)為原料,在水 中與溴化試劑在堿金屬碳酸氫鹽作用下反應(yīng)得2,5-二溴硝基咪唑(XI ),后者在非質(zhì)子溶劑 中與碘代試劑反應(yīng)得2-溴-5-碘-4-硝基咪唑(XV),2-溴-5-碘-4-硝基咪唑(XV)在醇類溶劑 中與磷還原試劑進(jìn)一步反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物2-溴-4-硝基咪唑(II),用反應(yīng)式表示如下:其中,Μ為堿金屬。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,所述的溴化試劑為溴素、堿金屬溴化物或 堿金屬溴酸鹽;所述溴化試劑和化合物(VIII)的摩爾比為1~1.5:1;所述的堿金屬碳酸氫 鹽為碳酸氫鋰、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀;堿金屬碳酸氫鹽和化合物(VIII)摩爾比為1~2:1;所 述的碘代試劑為堿金屬碘化物或碘化氫;碘代試劑和化合物(XI)摩爾比為1~2:1;所述的 非質(zhì)子極性溶劑為DMF、DMA或DMSO;所述的磷還原試劑為磷、三鹵化磷、三烷基磷、三芳基 磷、亞磷酸或亞磷酸酯;磷還原試劑和化合物(XV)摩爾比為1~2:1;所述的醇類溶劑為甲 醇、乙醇或丙醇。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法,其特征在于,所述的溴化試劑優(yōu)選為溴素;所述溴化 試劑和化合物(VIII)的摩爾比優(yōu)選為1~1.2:1;所述的堿金屬碳酸氫鹽優(yōu)選為碳酸氫鈉; 所述金屬碳酸氫鹽和化合物(VIII)摩爾比優(yōu)選為1~1.5:1;所述的碘代試劑優(yōu)選為碘化 鈉;碘代試劑和化合物(XI)摩爾比優(yōu)選為1~1.5:1;所述的非質(zhì)子極性溶劑優(yōu)選為DMF;所 述的磷還原試劑優(yōu)選為亞磷酸二乙酯;磷還原試劑和化合物(XV)摩爾比為優(yōu)選為1~1.5: 1;所述的醇類溶劑優(yōu)選為乙醇。4. 一種合成2-溴-4-硝基咪唑的方法,其特征在于,2-溴-5-碘-4-硝基咪唑(XV)在醇類 溶劑中與磷還原試劑反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物2-溴-4-硝基咪唑(II),用反應(yīng)式表示如下:5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其特征在于,所述的磷還原試劑為磷、三鹵化磷、三烷基 膦、三芳基膦、亞磷酸或亞磷酸酯;磷還原試劑和化合物(XV)摩爾比為1~2:1;所述的醇類 溶劑為甲醇、乙醇或丙醇。6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法,其特征在于,所述的磷還原試劑優(yōu)選為亞磷酸二甲 酯或亞磷酸二乙酯;磷還原試劑和化合物(XV)摩爾比優(yōu)選為1~1.5:1;所述的醇類溶劑優(yōu) 選為乙醇。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成2-溴-4-硝基咪唑的方法。該方法以4-硝基咪唑(VIII)為原料,在水中和堿金屬碳酸氫鹽作用下與溴化試劑反應(yīng)得2,5-二溴硝基咪唑(XI),后者在非質(zhì)子溶劑中與碘代試劑反應(yīng)得2-溴-5-碘-2-硝基咪唑(XV)。2-溴-5-碘-2-硝基咪唑(XV)在醇類溶劑中與磷還原試劑進(jìn)一步反應(yīng)得目標(biāo)產(chǎn)物2-溴-4-硝基咪唑(II)。本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在:整體工藝簡單,反應(yīng)條件溫和,工藝安全,收率高,產(chǎn)品質(zhì)量高,利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D233/92
【公開號】CN105439957
【申請?zhí)枴緾N201510822004
【發(fā)明人】周萍, 周君津, 陳邦池
【申請人】浙江省諸暨合力化學(xué)對外貿(mào)易有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年11月24日