奧拉帕尼的晶型i及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學醫(yī)藥領域，特別是涉及奧拉帕尼的晶型I及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 奧拉帕尼首先由英國生物技術公司Kudos(庫多斯）藥物有限公司研發(fā)，被阿斯利 康收購后，繼續(xù)研發(fā)的一款治療卵巢癌的藥物。2014年12月19日奧拉帕尼在美國獲得FDA 批準上市，是FDA批準的首款專門用于BRCA突變的卵巢癌患者的靶向藥物，適用于先前經 歷過化療治療的患者。在臨床前模型中已被證明，奧拉帕尼是一種首創(chuàng)口服多聚ADP核糖 聚合酶（PARP)抑制劑，能夠利用DNA修復途徑的缺陷，優(yōu)先殺死癌細胞。
[0003] 奧拉帕尼的化學名稱為4-[3-(4-環(huán)丙烷羰基-哌嗪-1-羰基）-4-氟-芐 基]-2H-酞嗪-1-酮，其結構如式（I)所示：
[0004]
[0005] KuDOS(庫多斯）藥物有限公司在專利CN101528714B公開了奧拉帕尼的游離堿晶 型A和一個溶劑合物晶型，在CN101821242B公開了奧拉帕尼的游離堿晶型L。尚無其他公 司公開奧拉帕尼的晶型專利。
[0006] 固體化學藥物晶型不同，可造成其溶解度和穩(wěn)定性不同，從而影響藥物的吸收和 生物利用度，并且會導致臨床藥效的差異。因此，有必要對式（I)化合物進行全面系統(tǒng)的多 晶型篩選，選擇最適合開發(fā)的晶型。
[0007] 本發(fā)明的發(fā)明人開發(fā)出了一種奧拉帕尼的新晶型，該新晶型穩(wěn)定性更好，溶解度、 引濕性符合藥用要求，且制備方法所用溶劑無毒環(huán)保，對未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重 要價值，為藥物固體制劑提供一個更好的選擇。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的一個目的是提供奧拉帕尼的一種新晶型，命名為晶型I。
[0009] 具體的，本發(fā)明提供的晶型I，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 6.4° ±0.2°、12. 7° ±0.2°、15.?！?.2° 處具有特征峰。
[0010] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型I，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 6. 9° ±0.2°、19. 7° ±0.2°、22· 2° ±0.2° 處具有特征峰。
[0011] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型I，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 17. 7° ±0. 2°、20. 2° ±0. 2°、21.0° ±0. 2° 處具有特征峰。
[0012] 本發(fā)明提供的晶型I，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖1所示。
[0013] 本發(fā)明提供的晶型I，其特征在于，其差示掃描量熱分析圖基本如圖2所示。
[0014] 本發(fā)明提供的晶型I，其特征在于，其熱重分析圖基本如圖3所示。
[0015] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種奧拉帕尼的晶型I的制備方法，其特征在于，將 奧拉帕尼的固體置于純水或含水溶劑中攪拌得到。
[0016] 更進一步的，所述含水溶劑，包括含水體積不小于80%的混合溶劑。
[0017] 更進一步的，所述含水溶劑，其特征在于，包括醇類、酮類、醚類、烷烴類、芳香類溶 劑。
[0018] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種藥用組合物，包含有效量的奧拉帕尼的晶型I共 晶，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
[0019] 更進一步的，本發(fā)明所述的藥用組合物中，奧拉帕尼的晶型I可用于制備治療癌 癥藥物制劑中的用途。
[0020] 更進一步的，所述癌癥包括但不限于黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤、 肺癌。
[0021] 本發(fā)明的有益效果為：
[0022] 本發(fā)明提供的奧拉帕尼的晶型I穩(wěn)定性比專利CN101528714B中的晶型A更好， 在制備、儲存以及制劑開發(fā)過程中都能夠保持穩(wěn)定，不會發(fā)生轉晶，對該藥物的開發(fā)意義巨 大。
[0023] 本發(fā)明提供的奧拉帕尼的晶型I的制備方法，工藝簡單，所用溶劑無毒環(huán)保，對未 來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價值，為藥物固體制劑提供一個更好的選擇。
【附圖說明】
[0024] 圖1為晶型I的XRPD圖
[0025] 圖2為晶型I的DSC圖
[0026] 圖3為晶型I的TGA圖
【具體實施方式】
[0027] 以下將通過具體實施例進一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護范圍。 本領域技術人員可在權利要求范圍內對制備方法和使用儀器作出改進，這些改進也應視為 本發(fā)明的保護范圍。因此，本發(fā)明專利的保護范圍應以所附權利要求為準。
[0028] 下述實施例中，所述的試驗方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實施。
[0029] 本發(fā)明中所用到的縮寫的解釋如下：
[0030] XRPD :X射線粉末衍射
[0031] DSC:差示掃描量熱分析
[0032]TGA :熱重分析
[0033] 本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖在PanalyticalEmpyreanX射線粉末衍射儀上 采集。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射的方法參數如下：
[0034] X射線反射參數：Cu，Κ α
[0035]Κα?(A):1. 540598；Κα2(A)：1. 544426
[0036]Κα2/Kα1 強度比例：〇· 50
[0037] 電壓：45仟伏特（kV)
[0038] 電流：40毫安培（mA)
[0039] 掃描范圍：自3.0至40.0度
[0040] 本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析（DSC)圖在TAQ2000上采集。本發(fā)明所述的差 示掃描量熱分析（DSC)的方法參數如下：
[0041]掃描速率：10 °C/min
[0042] 保護氣體：氮氣
[0043] 本發(fā)明所述的熱重分析（TGA)圖在TAQ5000上采集。本發(fā)明所述的熱重分析 (TGA)的方法參數如下：
[0044]掃描速率：10 °C/min
[0045] 保護氣體：氮氣
[0046] 實施例1
[0047] 奧拉帕尼晶型I的制備方法：
[0048] 將10.0 mg的奧拉帕尼游離堿溶解于1. OmL的純水中，室溫下攪拌7天，抽濾，干 燥，收集固體，經檢測，本實施例制備得到的晶型是晶型I。
[0049]本實施例得到的晶型的X射線粉末衍射數據如表1所示。其XRH)圖如圖1，其DSC 圖如圖2,其TGA圖如圖3。
[0050]表1
[0051]
[0052]
[0053] 實施例2
[0054] 奧拉帕尼晶型I的制備方法：
[0055] 將10.Omg專利CN101528714B中的奧拉帕尼晶型A加入到0· 5mL的純水中，再加 入1.Omg晶型I的晶種，室溫下攪拌72小時，抽濾，用純水洗滌，干燥，收集固體，經檢測，本 實施例制備得到的晶型是晶型I。
[0056] 本實施例得到的晶型I的X射線粉末衍射數據如表2所示。
[0057] 表 2
[0058]
[0059]

[0060] 實施例3
[0061] 奧拉帕尼晶型I和專利CN101528714B中晶型A的穩(wěn)定性對比試驗：
[0062] 分別取10.Omg專利CN101528714B中的晶型A和1.Omg實施例1中制備得到的晶 型I于一個小瓶中，加入〇. 5mL純水，制成懸濁液。在室溫下攪拌72小時后，測試樣品的 XRPD，專利CN101528714B中的晶型A已經全部轉化為本發(fā)明中的晶型I，結果如表3所示。
[0063]表 3
[0064]
【主權項】
1. 一種式（I)化合物的晶型I，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 6.4° ±0.2°、12. 7° ±0.2°、15. Γ ±0.2° 處具有特征峰。2. 根據權利要求1所述的晶型I，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 6.9° ±0.2°、19. 7° ±0.2°、22· 2° ±0.2° 處具有特征峰。3. 根據權利要求2所述的晶型I，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 17. 7° ±0. 2°、20. 2° ±0. 2°、21.0° ±0. 2° 處具有特征峰。4. 根據權利要求1所述的晶型I，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本上與圖1 一致。5. -種權利要求1的晶型I的制備方法，其特征在于，將奧拉帕尼的固體置于純水或含 水溶劑中攪拌得到。6. -種藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的權利要求1至4的任意一項所述的 晶型I及藥學上可接受的賦形劑。7. 根據權利要求6所述的藥用組合物，其特征在于，所述的權利要求1至4的任意一項 所述的晶型I用于制備治療癌癥藥物制劑中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及奧拉帕尼的晶型I及其制備方法。具體的，本發(fā)明提供的晶型I，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為6.4°±0.2°、12.7°±0.2°、15.1°±0.2°處具有特征峰。本發(fā)明提供的晶型I穩(wěn)定性更好，對未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價值。
【IPC分類】A61K31/502, A61P35/00, C07D237/32
【公開號】CN105439961
【申請?zhí)枴緾N201510320070
【發(fā)明人】陳敏華, 張炎鋒, 劉凱, 鄒坡, 張曉宇
【申請人】蘇州晶云藥物科技有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年6月12日