一種治療胃酸疾病藥物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種治療胃酸疾病的藥物5-(2-氟 苯基)-N-甲基-1 - (3-吡啶基磺?；?-1H-吡咯-3-甲胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 胃酸相關(guān)性疾病是消化系統(tǒng)疾病中最為常見的一類疾病，是指一類由于胃酸分泌 過多，或?qū)ξ杆崽貏e敏感而引起的一類消化道疾病的總稱，常見的有胃食管反流病、消化性 潰瘍、非留體類抗炎藥引起的消化系統(tǒng)疾病等。PPI是目前抑酸作用最強(qiáng)的一類藥物，如奧 美拉唑，蘭索拉唑，雷貝拉唑等。由于PPI存在著夜間酸反跳現(xiàn)象，治療效果不理想，由此催 生了抑酸劑新的研制方向：鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(P-CAB)。與傳統(tǒng)PPI不同，P-CAB是通過 競(jìng)爭(zhēng)性抑制質(zhì)子栗(H+，K+_ATPase)中的K+而起作用，是一種可逆的K+拮抗劑。由于本藥抑 酸效果和質(zhì)子栗活化情況無關(guān)，臨床上可明顯減少夜間酸反跳的發(fā)生。TAK438即為此類藥 物的代表之一。
[0003] TAK438,化學(xué)名為(5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺?；?-1Η-吡咯-3-甲胺 富馬酸鹽）由武田制藥公司研制，在臨床試驗(yàn)中，該化合物抑制質(zhì)子栗的能力是蘭索拉唑的 400倍，其相對(duì)于Na+，K+-ATPase的抑制選擇性在1000倍以上，TAK438在治療糜爛性食管炎、 胃潰瘍、十二指腸潰瘍、幽門螺桿菌根除等疾病方面，表現(xiàn)出了很好的療效。體外實(shí)驗(yàn)研究 表明其具有速效、強(qiáng)勁、持久的胃酸分泌抑制作用，同時(shí)耐受性和安全性良好。
[0004] 專利US2011/306769公開了 TAK438的制備方法，該方法總收率相對(duì)較低，且反應(yīng)條 件苛刻;本發(fā)明公布的方法操作簡(jiǎn)單、總收率較高，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于，提供一種TAK438的制備方法。反應(yīng)路線為：
[0006]
[0007]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案制備TAK438,制備過程中以2-溴-2'-氟苯乙酮（I)為起始原料，通過縮合反應(yīng)得到中間體Π，中間體Π進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)得中間體 m，再進(jìn)行還原反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體ιν，中間體ιν與吡啶-3-磺酰氯進(jìn)行磺酰胺化反應(yīng)得到 中間體v，中間體v與甲胺進(jìn)行還原胺化即得目標(biāo)產(chǎn)物VI。
[0008]具體的，所述的TAK438制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0009]以原料I開始，與氰乙酸乙酯進(jìn)行縮合反應(yīng)得到中間體II。
[0010]
[0011]優(yōu)選的，所述反應(yīng)堿可以是碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化 鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇等無機(jī)堿。更優(yōu)選為碳酸鉀。
[0012]優(yōu)選的，適合上述反應(yīng)的溶劑為乙腈，丙酮，乙醇，甲醇，DMF，二氧六環(huán)，乙酸乙酯， 甲苯等或上述溶劑的任意組合。更優(yōu)選的溶劑是丙酮。
[0013] 優(yōu)選的，原料I、氰乙酸乙酯和堿的摩爾比為1: (5-9): (1-3)，更優(yōu)選為1: (6-8): (1.5-2.5)〇
[0014] 優(yōu)選的，反應(yīng)時(shí)間一般為12-24小時(shí)，更優(yōu)選為15-18小時(shí)。
[0015] 中間體Π在氯化氫條件下進(jìn)行環(huán)化，再用鈀碳?xì)浠吹弥虚g體III。
[0016] I
[0017]優(yōu)選的，適合上述反應(yīng)的溶劑為乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，四氫呋喃，DMF，二氧 六環(huán)，乙酸乙酯，甲苯等或上述溶劑的任意組合。一種優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。
[0018] 優(yōu)選的，反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)，更優(yōu)選為3-12小時(shí)。
[0019]優(yōu)選的，需通惰性氣體一段時(shí)間以趕走反應(yīng)液中過量的氯化氫后方可進(jìn)行鈀碳?xì)?化，時(shí)間優(yōu)選為10-30分鐘。氯化氫與鈀碳為常規(guī)的商業(yè)化可購(gòu)。
[0020] 中間體III用DIBAL-H進(jìn)行還原即得關(guān)鍵中間體IV，
[0021]
[0022]優(yōu)選的，適合上述反應(yīng)的溶劑為乙腈，乙醇，甲醇，二氧六環(huán)，甲苯等或上述溶劑的 任意組合。一種優(yōu)選的溶劑是甲苯。
[0023] 優(yōu)選的中間體III與DIBAL-H的摩爾比為1: (1 -6)，更優(yōu)選為1: (3-4)。
[0024]中間體IV與吡啶-3-磺酰氯反應(yīng)即得中間體V。
[0025]
[0026]優(yōu)選的，中間體IV與吡啶-3-磺酰氯摩爾比為1:(1-5)，更優(yōu)選為1:(1-2)。
[0027]優(yōu)選的，適合上述反應(yīng)的溶劑為乙腈，丙酮，乙醇，甲醇，等或上述溶劑的任意組 合。更優(yōu)選的溶劑是乙腈。
[0028]優(yōu)選的，所述反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)，更優(yōu)選為1-5小時(shí)。
[0029]優(yōu)選的，?；呋瘎┛梢詾檫拎ぁ⑷野?、DMAP、、Η0ΒΤ、Η0ΑΤ等，更優(yōu)選為DMAP。
[0030]中間體V與甲胺用硼氫化鈉進(jìn)行還原胺化反應(yīng)即得目標(biāo)產(chǎn)物VI。
[0031]
[0032] 優(yōu)選的，中間體V、甲胺、硼氫化鈉的摩爾比為1: (1 -5): (0.3-1)，更優(yōu)選為1: (1 -3):(0.3-0.6)〇
[0033]優(yōu)選的，適合上述反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，更優(yōu)選為甲醇。
[0034]優(yōu)選的，反應(yīng)時(shí)間一般為1-5小時(shí)，更優(yōu)選為1-3小時(shí)。
[0035]優(yōu)選的，制備富馬酸鹽后過濾洗滌混合溶劑為乙酸乙酯和DMAC，比例為乙酸乙酯：DMAC為 1: (2-5)，更優(yōu)選為 1: (2-3)。
【具體實(shí)施方式】
[0036]為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的TAK-438的制備方法進(jìn) 行描述，本發(fā)明的保護(hù)范圍不受以下實(shí)施例的限制。
[0037]本發(fā)明中提供的TAK-438的制備方法中，所用原料或試劑均可由市場(chǎng)購(gòu)得。
[0038]實(shí)施例1
[0039]取碳酸鉀（12.78,92.2謹(jǐn)〇1)加入氰基乙酸乙酯（34.51111，322.7111111〇1)中，加熱至 4〇-45°C，攪拌45分鐘，取2-溴-2 ' -氟苯乙酮（10.0g，46.lmmol)溶于丙酮中并緩慢加入上述 容器中，30分鐘內(nèi)加完，加完后置于室溫反應(yīng)16小時(shí)，過濾得濾液，減壓濃縮蒸去丙酮，接著 加水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得Π粗品。用 正己烷:乙酸乙酯= 8:1過柱子即得Π共9.2g，收率80%。
[0040]實(shí)施例2
[0041] 取Π共9.2g溶于60ml四氫咲喃中并置于冰浴中，通入氯化氫25g氣體，反應(yīng)3小時(shí) 后通入氮?dú)?0分鐘，減壓濃縮，用正己烷：乙酸乙酯= 8:1過柱子即得純化物，純化物溶于乙 醇中，加入10%的鈀碳〇.5g，通入氫氣反應(yīng)24小時(shí)，過濾，濾液減壓濃縮后過柱子得m，洗脫 劑用正己烷:乙酸乙酯=8:1-1:1過柱子即得2.6g，收率30%。
[0042]實(shí)施例3
[0043] 二異丁基氫化鋁2.4ml溶于甲苯，置于-78°C，取ΙΠ2.3g溶于100ml四氫呋喃滴加入 上述反應(yīng)器內(nèi)，攪拌1小時(shí)后緩慢加入2ml水，移入室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入無水硫酸鎂干燥，過 濾，濾液濃縮至干后溶于45ml乙腈中，加入2.36gΝΜ0，0.46gTPAP，分子篩，室溫反應(yīng)1.5小 時(shí)，娃藻土過濾得濾液，減壓濃縮，洗脫劑用正己烷：乙酸乙酯=4:Η:1過柱子即得l.lg， 收率60 %。
[0044]實(shí)施例4
[0045] 取IV共0.5g、4-二甲氨基吡啶90mg，加入乙腈5ml，取N，N-二異丙基乙胺1.5g用少 量乙腈溶解后加入上述反應(yīng)瓶，取吡啶-3-磺酰氯鹽酸鹽l.lg，用5ml乙腈溶解后加入反應(yīng) 瓶，加熱至45°C攪拌反應(yīng)5h后降溫至室溫，加入5ml水，用0.5N的鹽酸溶液調(diào)pH至5，緩慢滴 加20ml水(此時(shí)有大量白色固體析出），室溫?cái)嚢?.5h，降溫至10°C以下，攪拌lh，過濾，濾餅 用少量乙腈和水的混合物洗滌，50°C干燥即得V共0.69g，收率78%。
[0046]實(shí)施例5
[0047] 取V共0.69g用10ml甲醇溶解，滴加甲胺0.33g( 25 % )，常溫下反應(yīng)lh后降溫至-5 °C以下，加入35mg硼氫化鈉，加入4ml二甲基乙酰胺，反應(yīng)lh后檢查反應(yīng)完全，加入1N的鹽酸 溶液調(diào)pH至3-4，繼續(xù)攪拌0.5h，滴加氨水調(diào)pH至8-9，攪拌0.5h，加入水、乙酸乙酯，萃取，水 相再加入水、乙酸乙酯，萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮 至少量，加入二甲基乙酰胺5ml，加熱至50°C，加入富馬酸，攪拌0.5h，移入室溫?cái)嚢鑜h，過濾 得固體，固體用乙酸乙酯和二甲基乙酰胺混合液(3:1)洗滌，再用乙酸乙酯淋洗，50°C干燥 即得產(chǎn)品〇.738，收率77%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療胃酸疾病藥物的制備方法，其特征在于具體包括以下步驟： 步驟1.以原料I開始，與氰乙酸乙酯進(jìn)行縮合反應(yīng)得到中間體II，步驟2.中間體II在氯化氫條件下進(jìn)行環(huán)化，再用鈀碳?xì)浠弥虚g體III;步驟3.中間體III用DIBAL-H進(jìn)行還原即得關(guān)鍵中間體IV，步驟4.中間體IV與吡啶-3-磺酰氯反應(yīng)即得中間體V ;步驟5.中間體V與甲胺用硼氫化鈉進(jìn)行還原胺化反應(yīng)即得目標(biāo)產(chǎn)物VI;2. 如權(quán)利要求1所述制備方法中，其特征在于：步驟I所述反應(yīng)堿可以是無機(jī)堿中的碳 酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰或氫氧化鋇，優(yōu) 選為碳酸鉀，適合上述反應(yīng)的溶劑為乙腈，丙酮，乙醇，甲醇，DMF，二氧六環(huán)，乙酸乙酯或甲 苯，或上述溶劑的任意組合，優(yōu)選的溶劑是丙酮，原料I、氰乙酸乙酯和堿的摩爾比為1:(5- 9): (1-3)，優(yōu)選為 1: (6-8): (1.5-2.5)，優(yōu)選為 15-18小時(shí)。3. 如權(quán)利要求1所述制備方法中，其特征在于:步驟2適合上述反應(yīng)的溶劑為乙腈，二氯 甲烷，乙醇，甲醇，四氫呋喃，DMF，二氧六環(huán)，乙酸乙酯，或甲苯或上述溶劑的任意組合，優(yōu)選 的溶劑是四氫呋喃，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為3-12小時(shí)。4. 如權(quán)利要求1所述制備方法中，其特征在于：步驟3適合上述反應(yīng)的溶劑為乙腈，乙 醇，甲醇，二氧六環(huán)或甲苯或上述溶劑的任意組合，優(yōu)選的溶劑是甲苯，中間體III與DIBAL-H的摩爾比為1: (1-6)，優(yōu)選為1: (3-4)。5. 如權(quán)利要求1所述制備方法中，其特征在于:步驟4中間體IV與吡啶-3-磺酰氯摩爾比 為1:(1-5)，優(yōu)選為1:(1-2)，適合上述反應(yīng)的溶劑為乙腈，丙酮，乙醇，甲醇，等或上述溶劑 的任意組合，優(yōu)選的溶劑是乙腈，?；呋瘎檫拎ぁ⑷野?、DMAP、HOBT或HOAT，優(yōu)選為 DMAP〇6. 如權(quán)利要求1所述制備方法中，其特征在于：步驟5中間體V、甲胺、硼氫化鈉的摩爾 比為1:(1-5): (0.3-1)，優(yōu)選為1:(1-3) :(0.3-0.6)，適合上述反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、丙 醇或丁醇，優(yōu)選為甲醇，反應(yīng)時(shí)間一般為1-5小時(shí)，優(yōu)選為1-3小時(shí)，制備富馬酸鹽后過濾洗 滌混合溶劑為乙酸乙酯和DMAC，比例為乙酸乙酯:DMAC為1: (2-5)，優(yōu)選為1: (2-3)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療胃酸疾病藥物TAK438的制備方法，制備過程中以2-溴-2ˊ-氟苯乙酮(Ⅰ)為起始原料，通過縮合反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)、還原反應(yīng)、磺?；磻?yīng)、還原胺化反應(yīng)等制得目標(biāo)產(chǎn)物TAK438。本路線原料易得、反應(yīng)易于控制，產(chǎn)率較高，可工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D401/12, A61P1/04, C07C51/41, C07C57/15
【公開號(hào)】CN105440019
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510955763
【發(fā)明人】王應(yīng)飛, 叢艷偉, 普紹平, 彭娟, 廖云星, 潘琥, 溫志壽, 白昕劫, 李宗浩
【申請(qǐng)人】昆明貴研藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請(qǐng)日】2015年12月17日