一種尼達尼布的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種尼達尼布的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 乙磺酸尼達尼布是由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)的一種口服三重酪氨酸激酶抑 制劑，目前主要用于腫瘤治療，如結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤等。針對呼吸系統(tǒng)疾病 的研究主要圍繞晚期非小細胞肺癌(NSCLC)和特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(ΙΡΠ的臨床治療開展。
[0003] 2014年6月勃林格殷格翰公司宣布，乙磺酸尼達尼布治療特發(fā)性肺纖維化（IPF)的 上市許可申請獲得歐洲藥品管理局(EMA)的確認、并被EMA納入加速審批名單。2014年10月 15日，美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA批準(zhǔn)乙磺酸尼達尼布(商品名:0fev)新的口服藥物用于 特發(fā)性肺纖維化(ΙΡΓ7)治療。
[0004] 尼達尼布化學(xué)名為(3Z)-2,3_二氫-3-[[[4_[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基）乙酰]氨 基]苯基]氨基]苯亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，其結(jié)構(gòu)式為：
現(xiàn)有技術(shù)中尼達尼布的合成方法不多，其中專利CN101883756A中報道了合成式I化合 物(尼達尼布)的一種方法，如下式所示：
該方法以2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯為起始原料，在甲苯中用氯乙酸酐保護氨基基團，然 后與原苯甲酸三甲酯發(fā)生縮合反應(yīng)，再用氫氧化鈉脫保護基，最后與化合物VI縮合得到尼 達尼布(I)。該文獻報道存在如下缺點:工藝路線比較長，上保護基和脫保護基操作繁瑣，使 用的DMF溶劑不夠環(huán)保。另外，文獻《合成化學(xué)》2015年第23卷第8期第763-766頁報道的尼達 尼布制備路線與CN101883756A基本一致，只是把保護劑氯乙酸酐換成乙酸酐，原苯甲酸三 甲酯換成原苯甲酸三乙酯，工藝中存在的問題還是沒有解決。
[0005] 專利CN104844499A報道了一種一鍋法制備尼達尼布的方法，反應(yīng)式如下：
該方法以2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯（III)、苯甲酸甲酯及N-(4-氨基苯基）-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺(VI)為起始原料，在無機堿的作用下2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯 與苯甲酸甲酯發(fā)生氫的取代反應(yīng)，再與化合物VI進行對接，一鍋法制備尼達尼布。此路線 采用一鍋法，而一鍋法在實際工業(yè)化生產(chǎn)中往往難以控制產(chǎn)品質(zhì)量，不適合工業(yè)化放大，且 反應(yīng)過程中同樣用到了DMF溶劑，對環(huán)境不利。
[0006] 本發(fā)明以2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯和苯甲醛為起始原料，通過設(shè)計新的路線，選擇 安全環(huán)保的溶劑和試劑來制備尼達尼布，解決了現(xiàn)有工藝操作繁雜、污染環(huán)境、難以實現(xiàn)工 業(yè)化等問題。本發(fā)明簡化了工藝操作步驟，安全環(huán)保，同時總收率可達80%以上，適合工業(yè)化 生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡便，安全環(huán)保、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的尼達尼布 的制備方法。
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人設(shè)計了一條不同于現(xiàn)有技術(shù)的尼達尼布的制備方法， 一種尼達尼布(I)的制備方法，
其特征在于，所述制備方法包括如下步驟： (1) 以醇類為反應(yīng)溶劑，苯甲醛(II)與2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯（III)發(fā)生縮合反應(yīng)得 到化合物IV; (2) 以鹵代烴類為反應(yīng)溶劑，化合物IV與鹵素或鹵化試劑發(fā)生取代反應(yīng)，得到化合物 V; (3) 化合物V與化合物VI以醇類為反應(yīng)溶劑，在堿的作用下進一步縮合得到尼達尼布I。
[0009]本發(fā)明的制備方法可用下述反應(yīng)式表示：
其中，R=Cl，Br或I。
[0010 ]在所述步驟（1)中，化合物m與化合物π的摩爾配比為1:1.1~2. 〇。縮合反應(yīng)溫度 為 20°C-80°C。
[0011] 在所述步驟（1)或所述步驟(3)中，醇類溶劑選自甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇或正 丁醇，優(yōu)選乙醇。
[0012] 在所述步驟(2)中，化合物IV與鹵素或鹵化試劑的摩爾配比為1:0.5~1.7;所用鹵 代烴類溶劑可選自二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，優(yōu)選二氯甲烷;所用的鹵素或鹵化試劑可選 用Cl2，Br2，I2，N-溴代丁二酰亞胺或N-氯代丁二酰亞胺，優(yōu)選Br2。
[0013] 在所述步驟(3)中，化合物V與化合物VI的摩爾配比為1:1.0~1.5;所用的堿為無 機堿或有機堿，無機堿可選自碳酸氫鉀，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，碳酸鋰或 碳酸銫;有機堿可選用三乙胺，二乙胺或N，N_二異丙基乙胺;優(yōu)選無機堿碳酸氫鈉。
[0014]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：1、縮短了操作步驟，簡化了操作過 程，提高了生產(chǎn)效率。2、安全環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0015]下面結(jié)合試驗例及【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步的詳細描述。但不應(yīng)將此理解 為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本
【發(fā)明內(nèi)容】
所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本 發(fā)明的范圍。
[0016] 實施例1: 化合物IV的制備
在250ml的反應(yīng)瓶中加入28.7g的2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯，130ml乙醇，開啟攪拌，再加 入16.8ml(17.6g)苯甲醛，2.97ml哌啶，加熱至70°C-80°C，反應(yīng)2小時后自然冷卻到20°C- 30°C，過濾沉淀，濾餅用無水乙醇洗滌，50°C真空干燥5小時得40.2g黃色固體（IV)，收率： 96.0%。
[0017]化合物V的制備
在500ml的反應(yīng)瓶中加入30g化合物IV，二氯甲烷360ml，用冰水冷卻到0-5°C，滴加溴 素9.6ml(29.9g)，滴完升溫到20-30°C，反應(yīng)3小時，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液用150ml水洗一次，二 氯甲烷層濃干得油狀物，加入200ml無水乙醇析晶，過濾，60°C真空干燥得35.lg類白色固體 (￥)，收率:91.2%。
[0018] 尼達尼布（I)的合成
在500ml的反應(yīng)瓶中加入30g化合物V，22.5g化合物VI，乙醇300ml，碳酸氫鈉15g，加熱 至回流反應(yīng)2小時后，向反應(yīng)液中加入600ml水，有大量固體析出，過濾，濾餅用100ml水洗一 次，用甲醇精制得41.9g黃色固體尼達尼布(I)。收率92.7%。
[0019] 4 匪R(400MHz,dmso)δ11·97 (s， 1H)， 8.38 (s， 1H)， 7.97 (dd，J= 11.9, 5.0Hz, 2H), 7.67 (d,J= 8.1Hz, 1H),7.16 (ddd,J= 26.9, 22.1, 7.0Hz, 5H), 6.85 (d,J= 8.6Hz, 2H), 6.63 (d,J= 8.7Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 2.51-2.24 (m, 8H),2.20 (s, 3H). MS：m/z540(M+1)+ 實施例2: 化合物IV的制備 在250ml的反應(yīng)瓶中加入28.7g的2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯，130ml乙醇，開啟攪拌，再加 入30.3ml(31.8g)苯甲醛，2.97ml哌啶，加熱至70°C-80°C反應(yīng)2小時后，自然冷卻到20°C- 30°C，過濾沉淀，濾餅用無水乙醇洗滌，50°C真空干燥5小時得38.7g黃色固體（IV)，收率： 92.4%〇 化合物V的制備 在500ml的反應(yīng)瓶中加入30g化合物IV，二氯甲烷360ml，用冰水冷卻到0-5°C，滴加溴 素3.lml(9.7g)，滴完升溫到20-30°C，反應(yīng)3小時后，反應(yīng)液用150ml水洗一次，二氯甲烷層 濃干得油狀物，加入200ml無水乙醇析晶，過濾，60°C真空干燥得36.lg類白色固體(V)，收 率:93·8%。
[0020] 尼達尼布（I)的合成 在500ml的反應(yīng)瓶中加入30g化合物V，33.0g化合物VI，乙醇300ml，碳酸氫鈉15g，加熱 至回流反應(yīng)2小時后，向反應(yīng)液中加入600ml水，有大量固體析出，過濾，濾餅用100ml水洗一 次，用甲醇精制得42.3g黃色固體尼達尼布（I)。收率93.6%。
[0021]ΧΗNMR(400MHz,dmso)δ11.94 (s, 1Η), 8.36 (s, 1H), 7.96 (dd,J= 11.9, 5.0Hz, 2H), 7.67 (d,J= 8.1Hz, 1H),7.16 (ddd,J= 26.9, 22.1, 7.0Hz, 5H), 6.85 (d,J= 8.6Hz, 2H),6.61(d,J= 8.7Hz, 2H),3.90 (s, 3H),2.99 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.50-2.30 (m, 8H), 2.20 (s, 3H). MS:m/z540(M+1)+〇
【主權(quán)項】
1. 一種尼達尼布（I)的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟： (1) 以醇類為反應(yīng)溶劑，苯甲醛（II)與2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯（III)發(fā)生縮合反應(yīng)得 到化合物IV; (2) 以鹵代烴類為反應(yīng)溶劑，化合物IV與鹵素或鹵化試劑發(fā)生取代反應(yīng)，得到化合物 V; (3) 化合物V與化合物VI以醇類為反應(yīng)溶劑，在堿的作用下進一步縮合得到尼達尼布 I; 其反應(yīng)式如下：其中，R=Cl，Br或 I。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述尼達尼布（I)的制備方法，其中，在所述步驟（1)中，化合物m與 化合物Π 的摩爾配比為1:1.1~2.0。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述尼達尼布（I)的制備方法，其中，在所述步驟（1)或所述步驟(3) 中，醇類溶劑選自甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇或正丁醇，優(yōu)選乙醇。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述尼達尼布（I)的制備方法，其中，在所述步驟(1)中縮合反應(yīng)溫度 為 20°C-80°C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述尼達尼布（I)的制備方法，其中，在所述步驟(2)中，化合物IV與 鹵素或鹵化試劑的摩爾配比為1: 〇. 5~1.7。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述尼達尼布（I)的制備方法，其中，在所述步驟(3)中，化合物V與 化合物VI的摩爾配比為1:1.0~1.5。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述尼達尼布（I)的制備方法，其中，在所述步驟(2)中，所用鹵代烴 類溶劑可選自二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，優(yōu)選二氯甲烷;所用的鹵素或鹵化試劑可選用 Cl2，Br2，I2，N-溴代丁二酰亞胺或N-氯代丁二酰亞胺，優(yōu)選Br 2。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述尼達尼布（I)的制備方法，其中，所述步驟(3)中，所用的堿為無 機堿或有機堿，無機堿可選自碳酸氫鉀，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，碳酸鋰或 碳酸銫;有機堿可選用三乙胺，二乙胺或N，N-二異丙基乙胺;優(yōu)選無機堿碳酸氫鈉。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種尼達尼布（I）的制備方法，其制備步驟包括：以2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯（Ⅲ）和苯甲醛（II）為原料，發(fā)生縮合反應(yīng)得到化合物Ⅳ；然后加入鹵素或鹵化試劑，發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物Ⅴ；化合物Ⅴ和化合物Ⅵ在堿的作用下縮合得到尼達尼布（化合物Ⅰ）。該方法反應(yīng)步驟短，成本低，收率高，使用的試劑環(huán)保，適合于工業(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D209/34
【公開號】CN105461609
【申請?zhí)枴緾N201510985373
【發(fā)明人】李勇, 胡畏, 杜煥達, 王萬青, 劉艷華
【申請人】杭州新博思生物醫(yī)藥有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月25日