[0098]實(shí)施例A.9
微波條件:Biotage，120°C，30分鐘。將順式-2-叔-丁基氧基羰基六氫吡咯并[3.4]吡 咯（0.027g, 0.13mmol)、2-溴-丙烷（0.018mL, 0.19mmol)和三乙胺（0.088ml, 0.64 mol)于DMF(0.2ml)中的混合物依上述條件照射。加入水和EtOAc，將有機(jī)層分離，用EtOAc 萃取水層二次，將組合的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)至干，得到中間體 (37)。
[0099]將TFA(0.62ml, 8.02mmol)加入中間體（37) (0.204g, 0.8mmol)的DCM(2 ml)溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水和DCM，加入K2C03 10%堿化，加入NaCl固 體使其飽和并將有機(jī)層分離，用水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)至干，得到中間體(38)，為油狀 物。
[0100] 下列化合物使用與實(shí)施例A.9相同的程序，通過分別用溴丙炔、苯磺酰氯或2-噻吩 基甲基甲磺酸酯替代2-溴丙烷制備。
[0101] 實(shí)施例A. 10
于N2下反應(yīng)。于_78°C將BuLi(1.6M在己烷中）（4.8ml, 7.70mmol)逐滴加到噻唑 (0.5ml，7.05mmol)的Et20 (5ml)溶液中，然后將混合物攪拌30分鐘。加入中間體(5) (1.44g，6.41mmol)的Et20 (7ml)溶液，然后攪拌混合物并使其達(dá)到室溫2小時(shí)。加入水 及EtOAc，將有機(jī)層分離，用水和鹽水先后洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)至干。將得到的殘余物 經(jīng)硅膠快速層析純化(50g，15-40μπι，庚烷/EtOAc80/20至庚烷/EtOAc50/50)。收集純的 部分并蒸發(fā)至干，得到中間體(44)。
[0102] 將中間體（44) (1.05g,3.38mmol)于HC1(37% 在H2O中）（7ml)中的混合物于 密封試管中使用單模微波(BiotageInitiatorEXP60)以范圍從0至400W的輸出功率于 140°C加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入K2C03(10%水溶液），將有機(jī)層分離，干燥(MgS04)并蒸 發(fā)至干，得到〇.23g的殘余物（1)。將水層蒸發(fā)至干，將固體懸浮于DCM并攪拌10分鐘。將懸浮 液過濾并將濾液蒸發(fā)至干，得到0.29g的殘余物(2)。將殘余物（1)和(2)組合進(jìn)行純化，其 經(jīng)硅膠快速層析進(jìn)行（15-40_，30g，從CH2CI2至CH2Cl2/CH30H/NH40H:90/10/l)。收集純 的部分并蒸發(fā)至干，得到0.42g的中間體(45)。
[0103] 實(shí)施例A. 11
將二乙氨基三氟化硫(1.24ml，10.12mmol)逐滴加到于5°C冰浴上冷卻的中間體(5) (0.570g, 2.53mmol)的DCM(6ml)溶液中，將混合物于5°C攪拌1小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?過夜。將混合物于〇°C冷卻并加入飽和的NaHC03。以CH2C12萃取有機(jī)層，干燥(MgS〇4)，過濾并 濃縮，得到中間體(46)。
[0104]將TFA(0.39ml, 5.12mmol)加到中間體（46) (0.146g, 0.51mmol)的DCM (1.5ml)溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水和DCM，加入K2C03 (10%水溶液)堿 化并將有機(jī)層分離，用水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)至干，得到中間體(47)為油狀物。
[0105]實(shí)施例A.12
將中間體(7) (0.3g, 1.05mmol)和Pd/C10%無(wú)水(0.06g)于Me0H(15ml)中的混合物 于室溫及大氣壓下氫化2小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土短墊過濾，用DCM洗滌并將濾液蒸 發(fā)至干，得到中間體(48)。
[0106]將中間體(48) (0.286g, 0.995mmol)和TFA(0.9ml)于DCM(6ml)中的混合物 于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后將反應(yīng)混合物倒入K2C03 (10%水溶液）中并用DCM萃取。將有機(jī)層分 離，用水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)至干，得到中間體(49)。
[0107]實(shí)施例A. 13
于吣下反應(yīng)。微波條件:Biotage引發(fā)劑60，80°C，20分鐘。將中間體（38) (0.45g， 1.26mmol)和2_氣苯基棚酸（0.236g, 1.51mmol)于K2CO3(2Μ, 1.26ml)和乙二醇二甲 醚（5ml)中的溶液通入N2吹洗10分鐘，然后加入四（三苯基膦）鈀（0) (0.146g，0.126 mmol)。將混合物依上述條件照射，冷卻至室溫，加入水和DCM，將有機(jī)層分離，用水洗滌，干 燥(MgS〇4)并蒸發(fā)至干。將殘余物以制備型液相層析于(硅膠5μηι，150X30.0mm)上純化。 流動(dòng)相(100%DCM)。收集所需部分并蒸發(fā)溶劑，得到中間體(50)。
[0108]將中間體(50) (0.3g, 0.938mmol)和TFA(0.9ml)于DCM(6ml)中的混合物 在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后將反應(yīng)混合物倒入K2C03 (10%水溶液）中并用DCM萃取。將有機(jī)層分 離，用水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)至干，得到中間體(51)。
[0109]下列化合物使用與實(shí)施例A. 13相同的程序，通過分別用2-甲基苯基硼酸、1-甲基_ 1H-吡唑-5-硼酸頻哪醇酯、呋喃-2-硼酸、2-氟苯基-硼酸、呋喃-3-硼酸、2-氰基苯基硼酸、 5_二甲基異噁唑-4-硼酸、吡啶-3-硼酸、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊 環(huán)-2-基)-1Η-吡唑、苯甲基溴化鋅、2-氯吡啶-3-硼酸、嘧啶基-5-硼酸頻哪醇酯、1-boc-吡 唑-4-硼酸頻哪醇酯、5-甲基呋喃-2-硼酸或4-甲氧基-3-吡啶基硼酸替代2-氯苯基硼酸制 備。
[0110] 實(shí)施例A. 14
將中間體（34)(2.798mmol)、乙酸鈀（II)(47%Pd)(0.14mmol)、K2⑶3(4.198mmol)、三甲基乙酸(0.84mmol)和三環(huán)己基四氟硼酸鱗(0.196mmol)置于密封試管中用N2 吹洗。加入噻唑(4.198mmol)和DMA (10ml)并將反應(yīng)混合物于100°C加熱過夜。加入水和 EtOAc，將有機(jī)層分離，用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)至干。將得到的殘余物經(jīng)硅膠 快速層析純化(柱30g，15-40μπι，庚烷/EtOAc80/20至庚烷/EtOAc60/40)。收集純的部分 并蒸發(fā)至干，得到中間體(67)。
[0111] 將中間體(67) (0.24g, 0.821mmol)的TFA(0.8ml)和DCM(5ml)溶液于室溫 攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物倒入K2C03 (10%水溶液)并用DCM萃取。將有機(jī)層分離，用水 洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)至干，得到0.1g的中間體(68)。
[0112] 實(shí)施例A. 15
將Pd(0Ac)2 (1.3mg, 0.0056mmol)于氮?dú)鈮合录拥街虚g體（34) (0.1g, 0.28mmol)、1，3_雙（二苯基勝基）丙烷（4·6mg，0 ·011mmol)和乙酸鐘（0 ·041g，0 · 42mmol) 的EtOH(0.25ml)和THF(2ml)溶液中。將混合物物置于不銹鋼高壓釜中于5巴的一氧化 氮下，于100°C攪拌18小時(shí)，得到中間體(69)。
[0113]將中間體(69) (0.2g，0.711mmol)于HC1 (4M在二噁烷中）（2ml)中的溶液在 室溫下攪拌30分鐘，然后將其蒸發(fā)至干，得到0.13g的中間體(70)。
[0114]實(shí)施例A. 16
將Pd(0Ac)2 (25mg, 0.112mmol)于氮?dú)鈮合录拥街虚g體（34) (2.0g, 5.6mmol)、 1,3-雙（二苯基膦基）丙烷(92mg，0.22mmol)和乙酸鉀(0.82g，8.4mmol)的EtOH(5 ml)和THF(40ml)溶液中，然后將混合物物置于不銹鋼高壓釜中于5巴的一氧化氮下，于 100°C攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水和EtOAc中，將有機(jī)層用水和鹽水先后洗滌，干燥 (MgS〇4)，過濾并蒸發(fā)至干。將得到的殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化（15-40μηι，40g,庚燒/ EtOAc90/10至庚烷/EtOAc70/30)。收集純的部分并蒸發(fā)至干，得到0.61g的中間體(71)。
[0115]將中間體（71)(0.3g，1.18mmol)、二甲基胺的THF溶液（2M，1.18ml, 2.37 mmol)、EDCI(0.27g，1.42mmol)、H0Bt(0.19g，6.21mmol)和三乙胺（0.25ml, 1.78 mmol)于DCM(3ml)和THF(3ml)中的混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入水和DCM，將有機(jī)層分 離，干燥(MgS04)并蒸發(fā)至干，得到0.37g的中間體(72)。
[0116]將中間體(72) (0.37g，1.32mmol)的HC1 (4M在二噁烷中）（4ml)溶液于室溫 攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物倒入K2C03 (10%水溶液)并用DCM萃取。將有機(jī)層分離，用水 洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)至干，得到中間體(73)。
[0117]實(shí)施例A. 17
將中間體(71) (0.3g，1.18mmol)、l，l，l，3,3,3-六甲基二硅氮烷(0.23g，1.42mmol)、EDCI(0.27g，1.42mmol)、H0Bt(0.19g，6.21mmol)和三乙胺（0.25ml, 1.78 mmol)于DCM(3ml)和THF(3ml)中的混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。加入水和DCM，將有機(jī)層分 離，干燥(MgS〇4)并蒸發(fā)至干。將得到的殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化（15-40μηι，10g,從 CH2CI2至CH2Cl2/CH3OH/NH4〇H: 94/6/0.1)。收集純的部分并蒸發(fā)至干，得到0.16g的中間體 (74)。
[0118]將中間體(74) (0.16g，0.634mmol)的HC1 (4M在二噁烷中）（2ml)溶液于室 溫?cái)嚢?0分鐘，然后將其蒸發(fā)至干，得到0.1g的中間體(75)。
[0119]實(shí)施例A. 18
攪拌中間體(34) (0.2g, 0.56mmol)、二硼酸二頻哪醇酯(0.171g, 0.67mmol)和乙 酸鉀(0.165g，1.68mmol)的1，4-二噁烷(2ml)溶液并以吣脫氣10分鐘。加入1，Γ-雙(二 苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀（II) (0.041g，0.056mmol)并將反應(yīng)混合物使用單模微波 (BiotageInitiatorEXP60)以范圍從0至400W的輸出功率于100°C加熱20分鐘。加入水 和EtOAc，將有機(jī)層分離，用水和鹽水先后洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)至干。將得到的殘余物 經(jīng)硅膠快速層析純化（l〇g，15-40μπι，庚烷/EtOAc85/15至庚烷/EtOAc70/30)。收集純的 部分并蒸發(fā)至干，得到中間體(76)。
[0120] 攪拌中間體(76) (0.45g, 1.34mmol)和2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑（0.288g, 1.61mmol)于K2C03 (2M，1.34mL，2.69mmol)和乙二醇二甲醚(5ml)中的溶液并以N2脫 氣10分鐘。加入四（三苯基膦)鈀(0) (0.155g，0.134mmol)并將反應(yīng)混合物使用單模微 波(BiotageInitiatorEXP60)以范圍從0至400W的輸出功率于150°C加熱5分鐘。加入水 和EtOAc，將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)至干。將得到的殘余物經(jīng)硅膠快 速層析純化(柱30g，15-40μπι，DCM至DCM/MeOH/NH4〇H:98/2/0.1)。收集純的部分并蒸發(fā) 至干，得到中間體(77)。
[0121] 將中間體(77) (0.14g，0.455mmol)的HC1(4M的二噁烷溶液）（2ml)溶液于室 溫?cái)嚢?0分鐘，然后將反應(yīng)混合物倒入K2C03 10%水溶液中并用DCM萃取。將有機(jī)層分離，用 水洗滌，干燥(MgS〇4)并蒸發(fā)至干，得到81mg的中間體(78)。
[0122] 實(shí)施例A. 19
于-78°C、氮?dú)庀?，將BuLi(1.6M在己烷中）（4.2ml, 6.66mmol)逐滴加到1-甲基咪 唑(0.53ml, 6.66mmol)的THF(5ml)溶液中，然后將生成的混合物于0°C攪拌1小時(shí)。將 反應(yīng)混合物冷卻至-78°C，加入中間體(5) (1.0g，4.44mmol)的THF(10ml)溶液。將混 合物于-78°C攪拌2小時(shí)，然后使其達(dá)到室溫并攪拌過夜。加入水和EtOAc，將有機(jī)層分離，用 水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)至干。將得到的殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化（15-40μπι， 30g，從CH2CI2至CH2Cl2/CH3OH/NH4〇H:95/5/0.1)。收集純的部分并蒸發(fā)至干，得到0.54g 的中間體(79)。
[0123] 將中間體(79) (0.54g, 1.76mmol)在HC1 (37%在H2O中）（5ml)中的混合物于 密封試管中使用單模微波(BiotageInitiatorEXP60)以范圍從0至400W的輸出功率于 140°C加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，得到0.47g的中間體(80)。
[0124] 實(shí)施例A.20
此反應(yīng)在無(wú)水的條件中，于氬氣壓下進(jìn)行并以TLC監(jiān)測(cè)（硅膠，石油醚/乙酸乙酯1/1，UV/PMA)。將正丁基鋰2.5M的己烷溶液(4.28ml, 10.7mmol)于-20°C逐滴加到（5min)二 異丙基胺(1.51ml，10.7mmol)的THF(16ml)溶液中。將混合物于-20°C攪拌15分鐘，然后 冷卻至-78°C。于_78°C加入(5min)中間體(95) (2.00g, 8.88mmol)的THF(20ml)溶 液。將混合物于_78°C攪拌2小時(shí)。于-78°C加入2-[N，N-雙（三氟甲基-磺?；┌被鵠吡啶 (3.50g，9.77mmol)的THF(12.5ml)溶液(5分鐘）。然后使混合物回溫至室溫并攪拌17 小時(shí)。將混合物于50°C攪拌4小時(shí)。通過加入飽和的氯化銨水溶液（100ml)猝滅混合物并用 乙酸乙酯（3X100ml)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鈉），過濾并濃縮。將二氯甲烷(50 ml)加到所得到的殘余物中（6.07g)，然后將混合物過濾，得到1.30g的白色固體。將濾液 濃縮，然后經(jīng)硅膠快速柱層析純化(洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯100/0至60/40)。收集產(chǎn)物部 分并蒸發(fā)溶劑，得到1.02g的中間體(81)。
[0125] 此反應(yīng)于氬氣壓下進(jìn)行并經(jīng)TLC監(jiān)測(cè)（硅膠，石油醚/乙酸乙酯8/2,UV/PMA)。將 5-乙?；?2-噻吩基硼酸（0.057g，0.336mmol)和2M碳酸鉀水溶液（0.280ml, 0.560 mmol)加到中間體(81) (0.100g，0.280mmol)的1,2-二甲氧乙烷（5ml)溶液中。將混合 物通入氬氣吹洗并加入四（三苯基膦)鈀(0) (0.032g，0.028mmol)。然后將混合物于80 °(3加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，然后加入水（10ml)和乙酸乙酯（10ml)。將有機(jī)層分 離，用水（10ml)和鹽水（10ml)洗滌，干燥(硫酸鈉），過濾并于真空下蒸發(fā)至干。殘余