，提供上述喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用，即該喹唑啉類 酪氨酸激酶抑制劑在制備治療酪氨酸激酶相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，尤其在制備治療腫瘤 疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0177] 本發(fā)明的第四方面，提供一種藥物組合物，其含有治療有效量的上述喹唑啉類酪 氨酸激酶抑制劑（該喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑作為活性成分）和藥學上可接受的載體。
[0178] 活性成分
[0179] 本發(fā)明中，"活性成分"指通式（I)所示化合物，以及通式（I)化合物的各種晶型、 藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物或溶劑合物。本發(fā)明化合物存在1個或多個不對稱 碳原子，因此，通式（I)所示化合物包括外消旋體物，單一對映體。
[0180] 另外，根據(jù)需要，可以將本發(fā)明的化合物在極性質(zhì)子性溶劑中，如甲醇、乙醇、異丙 醇，和藥學上可以接受的酸反應(yīng)生成藥學上可接受的鹽制備得到。所述的藥學上可接受的 無機或有機酸可為：鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二 酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲基 苯磺酸、天冬氨酸或者谷氨酸等。
[0181] 藥物組合物和施用方法
[0182] 由于本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的酪氨酸激酶抑制作用，因此本發(fā)明化合物及其各種 晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物或溶劑合物，以及含有本發(fā)明化合物為主要活 性成分的藥物組合物可用于治療、預(yù)防以及緩解酪氨酸激酶相關(guān)疾病。具體地，本發(fā)明化合 物可用于抑制腫瘤（細胞）的生長。
[0183] 本發(fā)明的藥物組合物包含安全、有效量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物或其藥學上可接受 的鹽及藥學上可以接受的賦形劑或載體。其中"安全、有效量"指的是：化合物的量足以明 顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有l(wèi)-l〇〇〇mg本發(fā)明化合物 /劑，較佳地5-500mg本發(fā)明化合物/劑，更佳地，含有10-200mg本發(fā)明化合物/劑。
[0184] 本發(fā)明的藥物組合物（如化合物及其藥學上可接受的鹽）可制成各種制劑，該制 劑的劑型可以按照藥學領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。其中包含安全、有效量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合 物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可以接受的賦形劑或載體。其中"安全、有效量"指的是： 化合物的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴重的副作用?；衔锏陌踩⒂行Я扛鶕?jù)治 療對象的年齡、病情、療程等具體情況來確定。
[0185] "藥學上可以接受的載體"指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物 質(zhì)，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。"相容性"在此指的是組合 物中各組份能與本發(fā)明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥 學上可以接受的載體部分例子有：纖維素及其衍生物（如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、 纖維素乙酸酯等）、明膠、滑石、固體潤滑劑（如硬脂酸、硬脂酸鎂）、硫酸鈣、植物油（如豆 油、芝麻油、花生油、橄欖油等）、多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等）、乳化劑（如 吐溫⑧.）、潤濕劑（如十二烷基硫酸鈉）、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原 水、賦形劑等。
[0186] 施用本發(fā)明化合物時，可以口服、直腸、腸胃外（靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下）、局部給 藥等。
[0187] 用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑 型中，活性化合物與至少一種常規(guī)惰性賦形劑（或載體）混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或 與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b) 粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；（c)保濕 劑，例如，甘油；（d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅 酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例 如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和（i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸 鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也 可包含緩沖劑。
[0188] 固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和 其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物或化合物的 釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放。可采用的包埋組分的實例是聚合物質(zhì) 和蠟類物質(zhì)。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
[0189] 用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。 除了活性化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增 溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰 胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物 等。
[0190] 除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味 劑、嬌味劑和香料。
[0191] 除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯 山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。
[0192] 用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、 懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和 非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
[0193] 用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。 活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時可能需要 的推進劑一起混合。
[0194] 本發(fā)明化合物可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的化合物聯(lián)合給藥。
[0195] 使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發(fā)明化合物適用于需要治療的哺乳動物 (如人），其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，對于60kg體重的人而言，日給藥 劑量通常為1~l〇〇〇mg，優(yōu)選20~500mg。當然，具體劑量還應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀 況等因素，這些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。
[0196] 本發(fā)明的主要優(yōu)點包括：
[0197] (1)本發(fā)明化合物是一類新分子結(jié)構(gòu)的酪氨酸激酶抑制劑；
[0198] (2)本發(fā)明化合物對酪氨酸激酶有更強的抑制活性；
[0199] (3)本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的藥代動力學性質(zhì)；
[0200] (4)本發(fā)明化合物對心血管系統(tǒng)具有很好的安全性；
[0201] (5)本發(fā)明化合物能顯著的抑制腫瘤的生長。
【具體實施方式】
[0202] 在下述實施例中更具體地解釋本發(fā)明。然而，應(yīng)當理解，這些實施例是為了舉例說 明本發(fā)明，而并不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗 方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則份數(shù)和百分 比為重量份和重量百分比。
[0203] 另外，實施例中涉及的試劑如未特別說明，可為商業(yè)化產(chǎn)品。
[0204] 以下實施例中用到的拉帕替尼為根據(jù)國際公布W02005120504制備的產(chǎn)品，其為 二對甲苯磺酸一水合物，純度HPLC:98. 33%。
[0205] 所有實施例中，熔點用X-4熔點儀測定，溫度計未校正；1H NMR用Varian Mercury 400核磁共振儀記錄，化學位移以δ(ppm)表示；MS的測定用島津LC-MS-2020質(zhì)譜儀。分 離用硅膠未說明均為200-300目，洗脫液的配比均為體積比。
[0206] 實施例1N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基）-6_碘喹唑啉-4-胺（I_2a)
[0208] 將原料1-1 (14. 52g，50.Ommol)溶解于異丙醇（400mL)中，攪拌下加入 3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基）苯胺（11.73g，50.Ommol)，加熱回流5h，冷卻至室溫，靜置6小時，有大量固體析出，過濾，濾餅用少量異丙醇洗滌，烘干，得到中間體I_2a(黃色固體 (23.4g，收率 96% )。
[0209]中間體I-2a的4匪1?(0150-(16,4001抱）：35.34(8,2!1)，7.33-7.43(111，2!1)，7.60-7. 68 (m, 3H),7. 90-7. 95 (m, 3H),8. 34 (d, J = 9. 1Hz, 1H),8. 61 (d, J = 3. 6Hz, 1H),8. 93 (s, 1H )，9. 20(s, 1H)〇
[0210] 類似于中間體I_2a的合成，表2中的中間體I_2b至I_2u可由原料1-1與各種芳 胺（如
【發(fā)明內(nèi)容】
的流程I的a-ι)中的胺）合成得到。
[0211] 表2中間體I_2b至I_2u的1HNMR和收率
[0212]

[0214]實施例2 :N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基）-6-(4, 4, 5, 5-四甲 基-1，3, 2-二氧硼戊烷-2-基）喹唑啉-4-胺（I-3a)
[0216] 將I-2a(4. 88g, 10.Ommol)溶于DMS0(50.OmL)中，加入雙聯(lián)硼 酸頻哪醇酯（3. 05g, 12.Ommol),醋酸鉀（5. 88g, 60.Ommol),攪拌下加入 Pd(dppf) 2C12 (0. 82g，1.Ommol)，氬氣保護，加熱至100°C，反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢，濃縮，柱層析， 得淺黃色固體（I_3a) (1. 89g，收率39% )。
[0217] 中間體I-3a的1HNMR(DMS0-d6, 400MHz) :δ1. 24(s, 12H), 5. 34(s, 2H), 7. 33-7. 43 (m, 2H), 7. 60-7. 68 (m, 3H), 7. 87-7. 91 (m, 3H), 8. 14 (d,J= 9. 1Hz, 1H), 8. 39 (d,J= 3. 6Hz, 1 H), 8. 93(s, 1H), 9. 20(s, 1H)。
[0218] 類似于中間體I_3a的合成，表3的中間體I_3b至I_3u可由實施例1中的中間體 原料I-2b至I-2u分別與雙聯(lián)硼酸頻哪醇酯合成得到。
[0219] 表3中間體I_3b至I_3u的1HNMR和收率
[0220]

[0222] 實施例3 :叔-丁基4- (5- (4- ((3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基）氨基）喹 唑啉-6-基）噻唑-2-基）哌嗪-1-羧酸酯（I-4a)
[0224]將中間體I-3a(1.46g，3.0mmol)溶于 15mL1,4-二氧六環(huán) / 水（4:1)中，加入 叔-丁基 4- (5-溴噻唑-2-基）哌嗪-1-羧酸酯（1. 04g, 3.Ommol)、K2C03 (1. 24g, 9.Ommol) 和Pd(PPh3)4(347mg, 0. 3mmol)，Ar保護，80°C攪拌反應(yīng)18h。倒入水中，過濾，用二氯甲燒萃 取，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析，得到黃色固體（I_4a) (1. 23g，收率65% )。
[0225] 中間體I-4a的4匪1?(4001抱，〇)(：13):31.48(8,9!1)，3.49-3.54(111，4!1)，3.56- 3. 61 (m, 4H), 5. 27 (s, 2H), 7. 02 (d,J= 8. 9Hz, 1H), 7. 48 - 7. 55 (m, 3H), 7. 66 (d,J= 7. 7Hz, 1H)，7. 74 - 7. 77 (m, 2H)，7. 84 - 7. 89 (m, 3H)，8. 61-8. 57 (m, 1H)，8. 70 (s, 1H)。
[0226] 類似于中間體I_4a的合成，表4的中間體I_4b至I_4u由原料I_3b至I_3u分別 與叔-丁基4-(5-溴噻唑-2-基）哌嗪-1-羧酸酯合成得到。
[0227] 表4中間體I_4b至I_4u的1HNMR和收率
[0228]

[0230]實施例4 :N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基）-6-(2-(哌啶-1-基）噻 唑-5-基）喹唑啉-4-胺四鹽酸鹽（化合物1)
[0231]
[0232] 將中間體I_4a(l. 14g, 1. 80mmol)溶于甲醇（15mL)中，在20°C下加入4N鹽酸甲醇 (5.OmL)，反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢后，濃縮，得到淺黃色固體化合物1(1. 21g，收率100% )。
[0233]化合物 1 的^NMR(CD30D, 400MHz) :δ3. 45 - 3. 5 1 (m, 4H) , 3. 92 -3. 99 (m, 4H), 5. 65 (s, 2H), 7. 42 (d,J= 8. 9Hz, 1H), 7. 80 (dd,J= 8. 9, 2. 5Hz, 1H), 7. 89 (d,J =8. 8Hz, 1H), 8. 04-8. 06 (m, 2H), 8. 10-8. 15 (m, 1H), 8. 30-8. 34 (m, 2H), 8. 70-8. 74 (m, 1H), 8 ? 81(s,lH)，8.92-8.94(m，2H)。
[0234]元素分析：C27H28C15N70S，理論值C，47. 98 ;H，4. 18 ;N，14. 51 ;S，4. 75 ;實測值 C, 47. 90 ；H, 4. 20 ；N, 11. 51 ；S, 4. 73〇
[0235] 類似于化合物1的合成，表5的中間體II-la至II-lt由原料I_4b至I_4u分別 與鹽酸甲醇合成得到。
[0236] 表5中間體II-la至II-lt的1HNMR和收率


[0240]實施例5 :N-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基）-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基） 噻唑-5-基）喹唑啉-4-胺（化合物2)
[0242] 將化合物1 (l69mg, 0· 25臟〇1)加入乙腈（5.OmL)中，加入碳酸鉀 (173mg,L25mmol)，在攪拌下緩慢加入溴乙醇（63mg, 0· 50mmol)。升溫80°C反應(yīng)，反應(yīng)完 畢，濃縮，加入二氯甲烷和水，分液，有機層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析，得淺黃色固體 粉末化合物2 (102mg，收率71 % )。
[0243]化合物 2的1HNMR(400MHz,DMS0)δ:2. 46 (t, 2H)，2. 59-2. 65 (m, 4H)，3. 58 (t，2 H), 3. 60-3. 67 (m, 4H), 5. 30 (s, 2H), 7. 29 (d,J= 8. 9Hz, 1H), 7. 34 - 7. 40 (m, 1H), 7. 59 (d,J =7. 9Hz, 1H), 7. 70-7. 75(m, 2H), 7. 81 (s, 1H), 7. 89(t,J= 7. 7Hz, 1H)