一種5-溴-7-氮雜吲哚的合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，具體涉及一種用于合成重要抗腫瘤藥物中間體5-溴-7-氮雜吲哚的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 7-氮雜吲哚是一類重要的化合物，在結(jié)構(gòu)上與吲哚、嘌呤類似。它的衍生物具有抑 制多種蛋白酶的活性，從而具有潛在的生物和藥用價(jià)值，因而在醫(yī)學(xué)研究上被廣泛應(yīng)用。
[0003] 5-溴-7-氮雜吲哚是一種研制新型抗腫瘤藥物的藥物中間體，目前雖有多種合成 5_溴-7-氮雜吲哚的方法，如以2-氨基吡啶為原料，經(jīng)過溴化，耦合，關(guān)環(huán)而成，但其反應(yīng)工 藝繁雜，需要大量的溴素，成本太高，并且反應(yīng)產(chǎn)率低下，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明旨在提供一種5-溴-7-氮雜吲哚的合成工藝，本 發(fā)明的制備工藝具有成本較低，合成工藝路線簡(jiǎn)單明了，操作簡(jiǎn)易等優(yōu)點(diǎn)，該方法生成產(chǎn)品 的純度在99%以上，產(chǎn)率在74%以上，綜合利用率高。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，達(dá)到上述技術(shù)效果，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)： 一種5-溴-7-氮雜吲哚的合成工藝，其反應(yīng)方程式如下：
本發(fā)明的合成工藝的具體步驟如下： 步驟1)取一定量的7-氮雜吲哚，加入到壓力反應(yīng)釜中，同時(shí)加入一定量的雷尼鎳，以一 定體積的乙醇做底液，攪拌下充入一定壓力的氫氣，升溫后，反應(yīng)若干小時(shí)； 步驟2 )待步驟1的反應(yīng)完冷卻后過濾，濾餅用乙醇洗滌數(shù)次，合并濾液，將濾液濃縮干， 得到7-氮雜吲哚啉粗品； 步驟3)將步驟2中制得的7-氮雜吲哚啉粗品與一定量的對(duì)甲苯磺酸以及一定體積的二 氯甲烷加入到四口瓶中，室溫滴加一定量的溴素，滴完后常溫下進(jìn)行攪拌； 步驟4)將步驟3中得到的反應(yīng)液用一定濃度的硫代硫酸鈉洗數(shù)次，有機(jī)相用無水硫酸 鈉干燥，濃縮得5-溴-7-氮雜吲哚啉產(chǎn)品； 步驟5)將步驟4中制得的5-溴-7-氮雜吲哚啉產(chǎn)品溶于一定體積的甲苯中，加入一定量 的二氧化錳，加熱回流反應(yīng)若干小時(shí)； 步驟6)將步驟5中得到的反應(yīng)液冷卻到室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷洗數(shù)次，合并有機(jī) 相，干燥，濃縮得5-溴-7-氮雜吲哚粗品，用石油醚-乙酸乙酯混合溶液結(jié)晶得5-溴-7-氮雜 Π引噪廣品。
[0006] 進(jìn)一步的，步驟1中所充入的氫氣的壓力為4MPa，反應(yīng)溫度為95°C，反應(yīng)時(shí)間為12 小時(shí)。
[0007]進(jìn)一步的，步驟2中濾餅用乙醇洗滌的次數(shù)為2次。
[0008]進(jìn)一步的，步驟3中攪拌的時(shí)間為8小時(shí)。
[0009] 進(jìn)一步的，步驟4中用于洗滌反應(yīng)液的硫代硫酸鈉的濃度為0.2mo1/L，洗滌次數(shù)為 3次。
[0010] 進(jìn)一步的，步驟5中加熱回流反應(yīng)的時(shí)間為4小時(shí)。
[0011] 進(jìn)一步的，步驟6中濾餅用二氯甲烷洗滌的次數(shù)為2次，石油醚-乙酸乙酯混合溶液 的PE/EA=10:1。
[0012] 進(jìn)一步的，步驟1中所使用的7-氮雜吲哚的質(zhì)量為60g，雷尼鎳的質(zhì)量為20g，乙醇 的體積為400mL;步驟2中所制得的7-氮雜吲哚粗品地質(zhì)量為59g;步驟3中所使用的7-氮雜 吲哚啉粗品的質(zhì)量為59g，甲苯磺酸的質(zhì)量為6.8g，二氯甲烷的體積為600mL，四口瓶的容積 為1L，溴素的質(zhì)量為51.2g;步驟4中所制得的5-溴-7-氮雜吲哚啉產(chǎn)品的質(zhì)量為84.8g;步驟 5中所使用的5-溴-7-氮雜吲哚啉產(chǎn)品的質(zhì)量為84.8g，甲苯的體積為400mL中，二氧化錳的 質(zhì)量為221.5g;步驟6中所制得的5-溴-7-氮雜吲哚產(chǎn)品的質(zhì)量為75g。
[0013] 本發(fā)明的有益效果是： 本發(fā)明采用7-氮雜吲哚為主要原料，經(jīng)過氫化還原生成7-氮吲哚啉，再溴化生成5-溴-7_氮吲哚啉，最后脫氫生成5-溴-7-氮雜吲哚。本發(fā)明的制備工藝具有成本較低，合成工藝 路線簡(jiǎn)單明了，操作簡(jiǎn)易等優(yōu)點(diǎn)，適合大規(guī)模工廠生產(chǎn)并且產(chǎn)率相當(dāng)?shù)母撸摲椒ㄉ僧a(chǎn)品 的純度在99%以上，產(chǎn)率在74%以上，綜合利用率高。
[0014]上述說明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段， 并可依照說明書的內(nèi)容予以實(shí)施，以下以本發(fā)明的較佳實(shí)施例詳細(xì)說明。本發(fā)明的具體實(shí) 施方式由以下實(shí)施例詳細(xì)給出。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面將結(jié)合實(shí)施例，來詳細(xì)說明本發(fā)明。
[0016] -種5-溴-7-氮雜吲哚的合成工藝，其反應(yīng)方程式如下：
本發(fā)明的合成工藝的具體步驟如下： 步驟1)取60g7-氮雜吲哚，加入到壓力反應(yīng)釜中，同時(shí)加入20g雷尼鎳，以400mL乙醇做 底液，攪拌下充入4MPa氫氣，將溫度升到95°C，反應(yīng)12h; 步驟2)待步驟1的反應(yīng)完冷卻后過濾，濾餅用乙醇洗2次，合并濾液，將濾液濃縮干，得 到7-氮雜吲哚啉粗品59g，產(chǎn)率為97.5%; 步驟3)將步驟2中制得的59g的7-氮雜吲哚啉粗品與6.8g對(duì)甲苯磺酸以及600mL二氯 甲燒加入到1L的四口瓶中，室溫滴加51.2g的溴素，滴完后常溫?cái)嚢?h; 步驟4)將步驟3中得到的反應(yīng)液用0.2mol/L的硫代硫酸鈉洗3次，有機(jī)相用無水硫酸鈉 干燥，濃縮得5-溴-7-氮雜吲哚啉產(chǎn)品84.8g，收率約86%; 步驟5)將步驟4中制得的84.8g的5-溴-7-氮雜吲哚啉產(chǎn)品溶于400mL甲苯中，加入 221.5g的二氧化錳，加熱回流反應(yīng)4h; 步驟6)將步驟5中得到的反應(yīng)液冷卻到室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷洗2次，合并有機(jī) 相，干燥，濃縮得5-溴-7-氮雜吲哚粗品，用PE/EA=10:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶液結(jié)晶得 5_溴-7-氮雜吲哚產(chǎn)品75g，產(chǎn)率90%。
[0017]上述實(shí)施例只是為了說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的是在于讓本領(lǐng)域內(nèi)的 普通技術(shù)人員能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡 是根據(jù)本
【發(fā)明內(nèi)容】
的實(shí)質(zhì)所作出的等效的變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種5-溴-7-氮雜吲噪的合成工藝，其特征在于，具體步驟如下： 步驟1)取一定量的7-氮雜吲哚，加入到壓力反應(yīng)釜中，同時(shí)加入一定量的雷尼鎳，以一 定體積的乙醇做底液，攪拌下充入一定壓力的氫氣，升溫后，反應(yīng)若干小時(shí)； 步驟2)待步驟1的反應(yīng)完冷卻后過濾，濾餅用乙醇洗滌數(shù)次，合并濾液，將濾液濃縮干， 得到7-氮雜吲哚啉粗品； 步驟3)將步驟2中制得的7-氮雜吲哚啉粗品與一定量的對(duì)甲苯磺酸以及一定體積的二 氯甲烷加入到四口瓶中，室溫滴加一定量的溴素，滴完后常溫下進(jìn)行攪拌； 步驟4)將步驟3中得到的反應(yīng)液用一定濃度的硫代硫酸鈉洗數(shù)次，有機(jī)相用無水硫酸 鈉干燥，濃縮得5-溴-7-氮雜吲哚啉產(chǎn)品； 步驟5)將步驟4中制得的5-溴-7-氮雜吲哚啉產(chǎn)品溶于一定體積的甲苯中，加入一定量 的二氧化錳，加熱回流反應(yīng)若干小時(shí)； 步驟6)將步驟5中得到的反應(yīng)液冷卻到室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷洗數(shù)次，合并有機(jī) 相，干燥，濃縮得5-溴-7-氮雜吲哚粗品，用石油醚-乙酸乙酯混合溶液結(jié)晶得5-溴-7-氮雜 Π引噪廣品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-溴-7-氮雜吲哚的合成工藝，其特征在于:步驟1中所充入的 氫氣的壓力為4MPa，反應(yīng)溫度為95°C，反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-溴-7-氮雜吲哚的合成工藝，其特征在于:步驟2中濾餅用乙 醇洗滌的次數(shù)為2次。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-溴-7-氮雜吲哚的合成工藝，其特征在于:步驟3中攪拌的時(shí) 間為8小時(shí)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-溴-7-氮雜吲哚的合成工藝，其特征在于:步驟4中用于洗滌 反應(yīng)液的硫代硫酸鈉的濃度為0.2mol/L，洗滌次數(shù)為3次。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-溴-7-氮雜吲哚的合成工藝，其特征在于:步驟5中加熱回流 反應(yīng)的時(shí)間為4小時(shí)。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-溴-7-氮雜吲哚的合成工藝，其特征在于:步驟6中濾餅用二 氯甲烷洗滌的次數(shù)為2次，石油醚-乙酸乙酯混合溶液的PE/EA=10:1。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的5-溴-7-氮雜吲哚的合成工藝，其特征在于：步 驟1中所使用的7-氮雜吲哚的質(zhì)量為60g，雷尼鎳的質(zhì)量為20g，乙醇的體積為400mL;步驟2 中所制得的7-氮雜吲哚粗品地質(zhì)量為59g;步驟3中所使用的7-氮雜吲哚啉粗品的質(zhì)量為 59g，甲苯磺酸的質(zhì)量為6.8g，二氯甲烷的體積為600mL，四口瓶的容積為1L，溴素的質(zhì)量為 51.2g;步驟4中所制得的5-溴-7-氮雜吲哚啉產(chǎn)品的質(zhì)量為84.8g;步驟5中所使用的5-溴-7_氮雜吲哚啉產(chǎn)品的質(zhì)量為84.8g，甲苯的體積為400mL中，二氧化錳的質(zhì)量為221.5g;步驟 6中所制得的5-溴-7-氮雜吲哚產(chǎn)品的質(zhì)量為75g。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種5-溴-7-氮雜吲哚的合成工藝，步驟為：將7-氮雜吲哚、雷尼鎳、乙醇攪拌并充入氫氣反應(yīng)；反應(yīng)過濾，濾餅用乙醇洗滌，合并濾液，濃縮干，得7-氮雜吲哚啉粗品；將該粗品與對(duì)甲苯磺酸、二氯甲烷混合，滴加溴素并攪拌；將反應(yīng)液用硫代硫酸鈉洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濃縮得5-溴-7-氮雜吲哚啉產(chǎn)品；將該產(chǎn)品溶于甲苯，加入二氧化錳，加熱回流反應(yīng)；將反應(yīng)液過濾，濾餅用二氯甲烷洗，合并有機(jī)相，干燥，濃縮得5-溴-7-氮雜吲哚粗品，用PE/EA混合溶液結(jié)晶得成品。本發(fā)明具有成本較低，工藝簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)易等優(yōu)點(diǎn)，適合大規(guī)模工廠生產(chǎn)，該方法生成產(chǎn)品的純度在99%以上，產(chǎn)率在74%以上，綜合利用率高。
【IPC分類】C07D471/04
【公開號(hào)】CN105461718
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610020068
【發(fā)明人】夏青青, 吳明劍, 張路路
【申請(qǐng)人】蘇州萊安醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請(qǐng)日】2016年1月13日