一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-（2，3-二羥丙基）-茶堿的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-(2,3-二羥丙基)-茶堿的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 適應癥為適用于支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫等以緩解喘息癥狀， 也用于心源性肺水腫引起的哮喘。本品平喘作用與茶堿相似。心臟興奮作用僅為氨茶堿的 1/20~1/10。對心臟和神經(jīng)系統(tǒng)的影響較少。尤適用于伴心動過速的哮喘患者。本品對呼吸 道平滑肌有直接松弛作用。其作用機理比較復雜，過去認為通過抑制磷酸二酯酶，使細胞內(nèi) CAMP含量提高所致。近來實驗認為茶堿的支氣管擴張作用部分是由于內(nèi)源性腎上腺素與去 甲腎上腺素釋放的結(jié)果，此外，茶堿是嘌呤受體阻滯劑，能對抗腺嘌呤等對呼吸道的收縮作 用。茶堿能增強膈肌收縮力，尤其在膈肌收縮無力時作用更顯著，因此有助于改善呼吸功 能。本品能迅速被吸收，T1/2為2~2.5小時。7-(2,3-二羥丙基)-茶堿作為二羥丙茶堿藥物原 料藥，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-(2,3_二羥丙基)_茶堿的合 成方法，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中， 加入亞硫酸氫鉀溶液300ml，氯化亞錫0.71mol，控制攪拌速度130-160rpm，升高溶液溫度 至60-65°C，緩慢加入茶堿（2)0.56mol，升高溶液溫度至80-85°C，反應90-120min，降低 溶液溫度至50-55°C，滴加3-胺-1，2，-丙二醇（3) 1.2-1.4mol，加完后繼續(xù)反應120- 160min，升高溶液溫度至130-140°C，繼續(xù)反應60-70min，減壓蒸餾，除去水，冷卻后，加入 己烷加熱回流，使縮合物全部溶解，趁熱過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，洗滌液冷卻后析出固 體，抽濾，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體7-(2,3_二羥丙基）-茶堿 (1);其中，步驟（i)所述的亞硫酸氫鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)為15-20%，步驟（i)所述的減壓蒸 餾所處壓力為1.8-1.9kPa，步驟⑴所述的己烷質(zhì)量分數(shù)為40-45%，步驟⑴所述的乙酸 乙酯質(zhì)量分數(shù)為70-75%，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硫酸鉀中的任意一種，步驟(i) 所述的乙腈質(zhì)量分數(shù)為80-85%，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分數(shù)為95-98%。
[0004] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0006]本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0007] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0008] -種二羥丙茶堿藥物原料藥7-(2,3-二羥丙基)-茶堿的合成方法
[0009]實例1:
[0010]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為 15 %亞硫酸氫鉀溶液300ml，氯化亞錫0.71mol，控制攪拌速度130rpm，升高溶液溫度至60 °C，緩慢加入茶堿(2)0.56mol，升高溶液溫度至80°C，反應90min，降低溶液溫度至50°C，滴 加3-胺-1，2，_丙二醇(3)1.2mol，加完后繼續(xù)反應120min，升高溶液溫度至130°C，繼續(xù)反應 60minl.8kPa，減壓蒸餾，除去水，冷卻后，加入質(zhì)量分數(shù)為40%己烷加熱回流，使縮合物全 部溶解，趁熱過濾，濾餅用質(zhì)量分數(shù)為70 %乙酸乙酯洗滌，洗滌液冷卻后析出固體，抽濾，溴 化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為80 %乙腈洗滌，在質(zhì)量分數(shù)為95 %硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體7-(2,3-二羥丙基)-茶堿115.218，收率81%。
[0011] 實例2:
[0012] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為 17 %亞硫酸氫鉀溶液300ml，氯化亞錫0.71mol，控制攪拌速度140rpm，升高溶液溫度至62 °C，緩慢加入茶堿(2)0.56mol，升高溶液溫度至82°C，反應1lOmin，降低溶液溫度至52°C，滴 加3-胺-1，2，_丙二醇(3)1.3mol，加完后繼續(xù)反應140min，升高溶液溫度至135°C，繼續(xù)反應 65min，1.85kPa減壓蒸餾，除去水，冷卻后，加入質(zhì)量分數(shù)為42%己烷加熱回流，使縮合物全 部溶解，趁熱過濾，濾餅用質(zhì)量分數(shù)為72%乙酸乙酯洗滌，洗滌液冷卻后析出固體，抽濾，硫 酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為82%乙腈洗滌，在質(zhì)量分數(shù)為96%硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體7-(2,3-二輕丙基)-茶喊120.9(^，收率85%。
[0013]實例3:
[0014]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為 20 %亞硫酸氫鉀溶液300ml，氯化亞錫Ο. 7lmo1，控制攪拌速度160rpm，升高溶液溫度至65°C，緩慢加入茶堿(2)0.56mol，升高溶液溫度至85°C，反應120min，降低溶液溫度至55°C，滴 加3-胺-1，2，-丙二醇(3) 1.4mol，加完后繼續(xù)反應160min，升高溶液溫度至140°C，繼續(xù)反應 70min，1.9kPa減壓蒸餾，除去水，冷卻后，加入質(zhì)量分數(shù)為45 %己烷加熱回流，使縮合物全 部溶解，趁熱過濾，濾餅用質(zhì)量分數(shù)為75 %乙酸乙酯洗滌，洗滌液冷卻后析出固體，抽濾，溴 化鈉溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為85 %乙腈洗滌，在質(zhì)量分數(shù)為98 %硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體7-(2,3-二羥丙基)-茶堿126.598，收率89%。
【主權(quán)項】
1. 一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-( 2，3-二羥丙基)-茶堿的合成方法，其特征在于，包括 如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入亞硫酸氫鉀溶 液300ml，氯化亞錫0.7lmo1，控制攪拌速度130-160rpm，升高溶液溫度至60-65°C，緩慢加 入茶堿（2)0.56mol，升高溶液溫度至80-85°C，反應90-120min，降低溶液溫度至50-55 °C，滴加3-胺-1，2，-丙二醇（3) 1.2-1.4mol，加完后繼續(xù)反應120-160min，升高溶液溫度 至130-140°C，繼續(xù)反應60-70min，減壓蒸餾，除去水，冷卻后，加入己烷加熱回流，使縮合 物全部溶解，趁熱過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，洗滌液冷卻后析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌， 乙腈洗滌，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體7-(2,3_二羥丙基)-茶堿(1);其中，步驟(i)所述的 亞硫酸氫鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)為15 - 20%，步驟（i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.8 - 1.9kPa，步驟（i)所述的己烷質(zhì)量分數(shù)為40-45%，步驟（i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分數(shù)為 70-75 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-(2,3_二羥丙基)-茶堿的合成方 法，其特征在于，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硫酸鉀中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-(2,3_二羥丙基)-茶堿的合成方 法，其特征在于，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分數(shù)為80-85 %。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-(2,3_二羥丙基)-茶堿的合成方 法，其特征在于，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分數(shù)為95-98%。
【專利摘要】一種二羥丙茶堿藥物原料藥7-(2，3-二羥丙基)-茶堿的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入亞硫酸氫鉀溶液300ml,氯化亞錫0.71mol,控制攪拌速度130—160rpm,升高溶液溫度至60--65℃，緩慢加入茶堿0.56mol,升高溶液溫度至80--85℃，反應90—120min,降低溶液溫度至50--55℃，滴加3-胺-1,2，-丙二醇1.2—1.4mol,加完后繼續(xù)反應120—160min,升高溶液溫度至130--140℃，繼續(xù)反應60—70min,減壓蒸餾，除去水，冷卻后，加入己烷加熱回流，使縮合物全部溶解，趁熱過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，洗滌液冷卻后析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體7-(2，3-二羥丙基)-茶堿；其中，步驟所述的亞硫酸氫鉀溶液的質(zhì)量分數(shù)為15—20％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D473/08
【公開號】CN105461719
【申請?zhí)枴緾N201510991335
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月24日