一種氟尿嘧啶藥物中間體1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種氟尿嘧啶藥物中間體1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氟尿嘧啶藥物為嘧啶類的氟化物，屬于抗代謝抗腫瘤藥，能抑制胸腺嘧啶核苷酸 合成酶，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換成胸腺嘧啶核苷核，干擾DNA合成。對(duì)RNA的合成也有一定 的抑制作用。由于5-FU是第一個(gè)根據(jù)一定設(shè)想而合成的抗代謝藥并在臨床上是目前應(yīng)用最 廣的抗嘧啶類藥物，對(duì)消化道癌及其他實(shí)體瘤有良好療效，在腫瘤內(nèi)科治療中占有重要地 位。本品需經(jīng)過(guò)酶轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧尿嘧啶核苷酸而具有抗腫瘤活性。5-FU通過(guò)抑制胸腺嘧 啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。此酶的作用可能把甲酰四氫葉酸的一碳單位轉(zhuǎn)移給脫 氧尿嘧啶核苷-磷酸合成胸腺嘧啶核苷一酸。5-FU對(duì)RNA的合成也有一定抑制作用。5-FU可 以靜脈及腔內(nèi)注射。5-氟尿嘧啶對(duì)膀胱癌病人以恒定速率連續(xù)滴的本劑后發(fā)現(xiàn)，用藥濃度 最低在10時(shí)，而在22時(shí)~3時(shí)之間用藥濃度最高。在不用恒速滴的時(shí)，將流速峰值定在凌晨4 時(shí)，則允許極大地提高劑量而毒性極低，療效因之增強(qiáng)。本品必須在體內(nèi)經(jīng)核糖基化和磷酰 化等生物轉(zhuǎn)化作用后，才具有細(xì)胞毒性。5-FU可經(jīng)不同途徑生成F-dUMP和FUMP。前者可與胸 苷酸合成酶的活性中心共價(jià)結(jié)合，抑制此酶的活性，使脫氧核苷酸缺乏，DNA合成障礙。此 外，5-FU的代謝物也可以偽代謝物形式慘入到RNA和DNA中，影響細(xì)胞功能，產(chǎn)生細(xì)胞毒性。 5-FU是一種不典型的細(xì)胞周期特異性藥，它除了主要作用于S期外，對(duì)其他期的細(xì)胞亦有作 用。本品口服吸收不完全且難以預(yù)測(cè)，故注射給藥，靜注后迅速分布到全身各組織:腦脊液 和腫瘤組織中。如上所述，5-FU在體內(nèi)才轉(zhuǎn)化成活性核苷酸代謝產(chǎn)物而起作用。代謝降解可 在許多組織中進(jìn)行，尤其是在肝臟。5-FU在肝、腸粘膜和其他組織內(nèi)的二氫嘧啶還原酶的作 用下，嘧啶環(huán)被還原為5-氟-5,6-二氫尿嘧啶而失活。如若因遺傳而缺乏此酶，則對(duì)該藥的 敏感性大大增加，極少數(shù)人可因缺乏此酶而對(duì)常用劑量的5-FU表現(xiàn)出很強(qiáng)的藥物毒性。5-FU最終的代謝產(chǎn)物為α-氟-β-丙氨酸?？焖凫o注5-FU血漿濃度可達(dá)0.1~0.3。1-苯酞-5-氨 基尿嘧啶作為氟尿嘧啶藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副 產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種氟尿嘧啶藥物中間體1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方 法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入1-氨基苯酞（2) 0 · 23mol，5-氨基尿嘧啶0 · 26-0 · 28mol，氯化亞錫0 · 31mol，環(huán)己烷230ml，攪拌速度控制在 130-170印111，分批次加入亞硫酸鈉溶液0.13111〇1，攪拌反應(yīng)5-711，過(guò)濾，濾液減壓濃縮蒸去 環(huán)己烷，加入630ml氯化鉀溶液，析出固體，過(guò)濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，加入到乙腈中， 升高溶液溫度至60-65°C，60-80min后，過(guò)濾，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體1-苯酞-5-氨 基尿嘧啶（1);其中，步驟（i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟（i)所述的亞硫酸鈉 溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟（i)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-15%，步驟(i)所述 的鹽溶液為溴化鈉、硫酸鉀中的任意一種，步驟（i)所述的脫水劑為無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸 鈣中的任意一種，步驟（i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80%，步驟（i)所述的硝基甲烷質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為90-95 %。
[0005] 整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
[0009] -種氟尿嘧啶藥物中間體1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方法
[0010] 實(shí)例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入1-氨基苯酞（2) 0 · 23mol，5-氨基尿嘧啶0 · 26mol，氯化亞錫0 · 31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70 %環(huán)己烷230ml，攪拌速 度控制在130rpm，分批次加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30 %亞硫酸鈉溶液0.13mo 1，攪拌反應(yīng)5h，過(guò)濾，濾 液減壓濃縮蒸去環(huán)己烷，加入630ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%氯化鉀溶液，析出固體，過(guò)濾，溴化鈉溶 液洗滌，無(wú)水硫酸鎂脫水，加入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%乙腈中，升高溶液溫度至60°C，60min后， 過(guò)濾，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90 %硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體1-苯酞-5-氨基尿嘧啶47.61g，收率 79% 〇
[0012] 實(shí)例2:
[0013]在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入1-氨基苯酞（2) 0 · 23mol，5-氨基尿嘧啶0 · 27mol，氯化亞錫0 · 31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72 %環(huán)己烷230ml，攪拌速 度控制在150rpm，分批次加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33 %亞硫酸鈉溶液0.13mo 1，攪拌反應(yīng)6h，過(guò)濾，濾 液減壓濃縮蒸去環(huán)己烷，加入630ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12%氯化鉀溶液，析出固體，過(guò)濾，硫酸鉀溶 液洗滌，無(wú)水硫酸鈣脫水，加入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為78%乙腈中，升高溶液溫度至63°C，60-80min 后，過(guò)濾，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92 %硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體1-苯酞-5-氨基尿嘧啶50.62g，收率 84% 〇
[0014] 實(shí)例3:
[0015] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入1-氨基苯酞（2) 0 · 23mol，5-氨基尿嘧啶0 · 28mol，氯化亞錫0 · 31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75 %環(huán)己烷230ml，攪拌速 度控制在170rpm，分批次加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35 %亞硫酸鈉溶液0.13mo 1，攪拌反應(yīng)7h，過(guò)濾，濾 液減壓濃縮蒸去環(huán)己烷，加入630ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%氯化鉀溶液，析出固體，過(guò)濾，溴化鈉溶 液洗滌，無(wú)水硫酸鎂脫水，加入到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%乙腈中，升高溶液溫度至65°C，80min后， 過(guò)濾，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體1-苯酞-5-氨基尿嘧啶53.63g，收率 89% 〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氟尿啼啶藥物中間體1-苯酞-5-氨基尿啼啶的合成方法，其特征在于，包括如下 步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入1-氨基苯酞(2)0.23mol， 5-氨基尿嘧啶0 · 26-0 · 28mol，氯化亞錫0 · 31mol，環(huán)己烷230ml，攪拌速度控制在130- 170rpm，分批次加入亞硫酸鈉溶液0.13mo1，攪拌反應(yīng)5-7h，過(guò)濾，濾液減壓濃縮蒸去環(huán)己 烷，加入630ml氯化鉀溶液，析出固體，過(guò)濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，加入到乙腈中，升高 溶液溫度至60-65 〇C, 60一80min后，過(guò)濾，在硝基甲燒中重結(jié)晶，得晶體1_苯釀_5_氛基尿 嘧啶（1);其中，步驟（i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟（i)所述的亞硫酸鈉溶液 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟（i)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-15%，步驟（i)所述的鹽 溶液為溴化鈉、硫酸鉀中的任意一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氟尿嘧啶藥物中間體1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈣中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氟尿嘧啶藥物中間體1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75-80%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氟尿嘧啶藥物中間體1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
【專利摘要】一種氟尿嘧啶藥物中間體1-苯酞-5-氨基尿嘧啶的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入1-氨基苯酞0.23mol,5-氨基尿嘧啶0.26-0.28mol,氯化亞錫0.31mol,環(huán)己烷230ml,攪拌速度控制在130-170rpm,分批次加入亞硫酸鈉溶液0.13mol,攪拌反應(yīng)5—7h,過(guò)濾，濾液減壓濃縮蒸去環(huán)己烷，加入630ml氯化鉀溶液，析出固體，過(guò)濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，加入到乙腈中，升高溶液溫度至60-65℃,60-80min后，過(guò)濾，在硝基甲烷中重結(jié)晶，得晶體1-苯酞-5-氨基尿嘧啶。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D405/04
【公開(kāi)號(hào)】CN105481837
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510989540
【發(fā)明人】彭飛
【申請(qǐng)人】成都切斯特科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月13日
【申請(qǐng)日】2015年12月24日