一種制備匹伐他汀內(nèi)酯雜質(zhì)的方法

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一種制備匹伐他汀內(nèi)酯雜質(zhì)的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及化合物(4R，6S，E)-6-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮的制備。
【背景技術(shù)】
[0002] 匹伐他汀|丐（英文名：pitavastatin calcium)，化學(xué)名（ + )_雙{(3R，5S，6E)-7_[2-環(huán)丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸}鈣鹽(2:1)，英文化學(xué)名(+ )_ monocalciumbis{(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3, 5-dihydroxy-6_heptenoate}其結(jié)構(gòu)式如下：
由Kowa公司開發(fā)的新型他汀類藥物匹他伐他汀鈣，因其良好的降膽固醇作用而被稱為 "超級他汀類藥物"（Superstatin)。
[0003] 文獻用二異丁基氫化鋁(DIBALH)還原2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基）_喹啉-3-羧酸乙酯，再經(jīng)溴化、制得膦葉立德后與（3R，5S)-6-氧代-3,5-二羥基-3,5-0_亞異丙基己酸叔丁酯進行Wittig-Hornor反應(yīng)得到（3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3， 5-二羥基-3，5-0-亞異丙基-6-庚烯酸叔丁酯，脫保護并內(nèi)酯化后制得匹伐他汀內(nèi)酯，該方法得到的產(chǎn)品收率低，純度達不到雜質(zhì)要求。我們在匹伐他汀鈣的合成過程中，以（E)-7-[2-環(huán)丙基_4_ (4-氣苯基)_3_喹啉基]-3R, 5S-二羥基_6_庚稀酸原料，發(fā)現(xiàn)了一種制備尚純度匹伐他汀內(nèi)酯化合物雜質(zhì)(4R，6S，E)-6-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]- 4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮的方法，其使用的起始原料為合成工藝中的中間體，容易獲得，制備的匹伐他汀內(nèi)酯純度高，收率理想。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供一種可得到尚純度化合物(4R，6S，E)-6-[2-環(huán)丙基-4-(4-氣苯基)-喹啉- 3-基-乙烯基]-4-羥基-3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-2-酮的制備方法，包括以下步驟：將結(jié)構(gòu)I的化合物(E) -7- [ 2-環(huán)丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R，5 S-二羥基-6-庚烯酸乙酯在堿性溶液中分解后，加酸調(diào)pH，抽濾，干燥得到化合物II(E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R，5S-二羥基-6-庚烯酸，將化合物II加入到有機溶劑中，0°C下滴加酸脫水縮合，反應(yīng)3h，倒入堿性水溶液中在低溫條件下調(diào)堿，萃取，干燥，濃縮后低溫攪拌得到結(jié)構(gòu)III的化合物(4R，6S，E)-6-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮。
[0005] 其中所述加入的有機溶劑為二氯甲烷。
[0006] 本發(fā)明方法的優(yōu)點在于:產(chǎn)物純度高，收率理想。
【具體實施方式】
[0007] 以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。實施例1: 將30g的(E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R，5S-二羥基-6-庚烯酸乙酯， 60mL乙醇倒入250mL三口瓶中，滴加90mL溶有氫氧化鈉的水溶液，常溫攪拌3h，原料點消失，用10%的稀鹽酸調(diào)pH=5左右，有大量固體析出，抽濾，干燥至恒重得類白色固體化合物II， (E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基）-3-喹啉基]-3R，5S-二羥基-6-庚烯酸24.6g，產(chǎn)品收率 87.4%〇
[0008] 實施例2: 將7g的（E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基）-3-喹啉基]-3R，5S-二羥基-6-庚烯酸倒入 250mL三口瓶中，加入二氯甲烷40mL，冰鹽浴攪拌T=0°C后滴加三氟乙酸10mL，反應(yīng)液溶清，加入多聚磷酸20mL，室溫T=30°C左右攪拌3h。反應(yīng)液基本為單點，將其滴加到有120g冰塊的碳酸氫鈉溶液中調(diào)節(jié)pH=7左右，使用二氯甲烷萃取兩次，每次90mL，有機相水洗，干燥，減壓蒸餾大部分二氯甲烷，降溫攪拌2h，T=10°C抽濾，得到類白色固5. Og，產(chǎn)品收率759LMS-EI (m/z): 403 (M+). 4 NMR (CDC13) δ: 7.95 (d，1H，J=8.0Hz)，7.61-7.57 (m，1H), 7.35-7.15 (m, 6H), 6.70 (dd, 1H, J=16.4, 1.2Hz), 5.62 (dd, 1H, J=16.4, 6.4Hz), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H)〇
[0009] 實施例3: 將llg的(E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R，5S-二羥基-6-庚烯酸倒入 250mL三口瓶中，加入二氯甲烷40mL，冰鹽浴攪拌T=0°C后滴加三氟乙酸10mL，反應(yīng)液溶清，加入多聚磷酸20mL，室溫T=30°C左右攪拌3h。反應(yīng)液基本為單點，將其滴加到有120g冰塊的碳酸氫鈉溶液中調(diào)節(jié)pH=7左右，使用二氯甲烷萃取兩次，每次90mL，有機相水洗，干燥，減壓蒸餾大部分二氯甲烷，降溫攪拌2h，T=10°C抽濾，得到類白色固8.5g，產(chǎn)品收率81%。MS-EI (m/z): 403(M+). 4 NMR (CDC13) δ: 7.95 (d，1H，J=8.0Hz)，7.61-7.57 (m，1H), 7.35- 7.15 (m, 6H), 6.70 (dd, 1H, J=16.4, 1.2Hz), 5.62 (dd, 1H, J=16.4, 6.4Hz), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H). 將llg的(E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R，5S-二羥基-6-庚烯酸倒入 250mL三口瓶中，加入二氯甲烷40mL，冰鹽浴攪拌T=0°C后滴加三氟乙酸10mL，反應(yīng)液溶清，加入多聚磷酸20mL，室溫T=30°C左右攪拌3h。反應(yīng)液基本為單點，將其滴加到有120g冰塊的碳酸氫鈉溶液中調(diào)節(jié)pH=7左右，使用二氯甲烷萃取兩次，每次90mL，有機相水洗，干燥，減壓蒸餾大部分二氯甲烷，降溫攪拌2h，T=10°C抽濾，得到類白色固8.5g，產(chǎn)品收率81%。MS-EI (m/z): 403(M+). 1HNMR (CDC13) δ: 7.95 (d，1H，J=8.0Hz)，7.61-7.57 (m，1H), 7.35- 7.15 (m, 6H), 6.70 (dd, 1H, J=16.4, 1.2Hz), 5.62 (dd, 1H, J=16.4, 6.4Hz), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H)〇
【主權(quán)項】
1. 一種匹伐他汀鈣雜質(zhì)(4R，6S，E)-6-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:將結(jié)構(gòu)II 的化合物(E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R，5S-二羥基-6-庚烯酸加入到有機溶劑中，〇°C下滴加酸脫水縮合，反應(yīng)3h，倒入堿性水溶液中在低溫條件下調(diào)堿，萃取，干燥，濃縮后低溫攪拌得到結(jié)構(gòu)ΠI的化合物(4R，6S，E)-6-[ 2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，加入的有機溶劑為二氯甲烷。3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，使用的起始原料為(E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R，5S-二羥基-6-庚烯酸。4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，反應(yīng)溫度應(yīng)為-5°C~10°C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，加入的酸為三氟乙酸與多聚磷酸。6. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，調(diào)pH應(yīng)為6~9。7. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，調(diào)堿的溫度應(yīng)為-5°C~10°C。
【專利摘要】一種制備匹伐他汀內(nèi)酯雜質(zhì)的方法本發(fā)明公開了一種匹伐他汀鈣雜質(zhì)的制備方法。4-（1-（4-氯苯甲?；?lt;/b>-6-亞氨基-3-甲基-1,4,6,7-四氫吡唑并[3,4-D]？[1,3]噻唑-4-基）-2-甲氧基苯酚是制備匹伐他汀鈣過程中形成的主要雜質(zhì)之一。該雜質(zhì)的制備可通過將化合物（E）-7-[2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基]-3R,5S-二羥基-6-庚烯酸進行脫水縮合而得到，本發(fā)明縮合反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品純度高，滿足匹伐他汀鈣質(zhì)量研究的需求。
【IPC分類】C07D405/06
【公開號】CN105481838
【申請?zhí)枴緾N201510792413
【發(fā)明人】吳常新, 趙國磊
【申請人】北京萬全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開日】2016年4月13日
【申請日】2015年11月18日

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該技術(shù)已申請專利。僅供學(xué)習(xí)研究，如用于商業(yè)用途，請聯(lián)系技術(shù)所有人。
技術(shù)研發(fā)人員：吳常新;趙國磊;
技術(shù)所有人：北京萬全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司;
我是此專利的發(fā)明人

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