，得到8.2克白色 結(jié)晶性粉末，收率82 %，純度99.91 %，9-酮基雜質(zhì)含量0.01 %，其他最大單雜含量小于 0.1%〇
[0098] 實(shí)施例8:
[0099]與在實(shí)施例1相比，基本相同，保險(xiǎn)粉的加料及保溫溫度由52°C改為46°C，得到 8.3g白色結(jié)晶性粉末，收率83%，純度99.85%，9-酮基雜質(zhì)含量0.03%，其他最大單雜含量 小于0.1%。
[0100] 實(shí)施例9:
[0101]與在實(shí)施例1相比，基本相同，保險(xiǎn)粉的加料及保溫溫度由52°C改為59°C，得到 8.3g白色結(jié)晶性粉末，收率83%，純度99.83%，9-酮基雜質(zhì)含量0.03%，其他最大單雜含量 小于0.1%。
[0102] 實(shí)施例10:
[0103] 與在實(shí)施例1相比，基本相同，但是將析晶溫度0~5°C改為-10~_5°C，得到9.0g白 色結(jié)晶性粉末，收率90%，純度99.72%，9-酮基雜質(zhì)含量0.05%，其他最大單雜含量小于 0.1% 〇
[0104] 實(shí)施例11:
[0105]與在實(shí)施例1相比，基本相同，但是將析晶溫度0~5°C改為10~15°C，得到7.9g白 色結(jié)晶性粉末，收率79%，純度99.93%，9_酮基雜質(zhì)含量0.01%，其他最大單雜含量小于 0·1%〇
[0106] 實(shí)施例12:
[0107] 將實(shí)施例1至11的精制母液合并，55~60°C濃縮至原體積的1/5，放冷至室溫，過(guò) 濾，水洗，60°C真空干燥至恒重，得到9.5g帕利哌酮二析物類白色固體，純度99.20%，9-酮 基雜質(zhì)含量0.04%。
[0108] 對(duì)比例：
[0109] 與在實(shí)施例1相比，基本相同，但不加入保險(xiǎn)粉，得到8.6g淺黃色結(jié)晶性粉末，收率 86%，純度99.75%，9_酮基雜質(zhì)含量0.15%。
[0110] 上述12個(gè)實(shí)施例和1個(gè)對(duì)比例所得派利哌酮收率、純度、外觀測(cè)試數(shù)據(jù)見(jiàn)表1:
[0111] 表1實(shí)施例1-12的檢測(cè)結(jié)果
[0114] 實(shí)施例1-12采用活性炭吸附脫色，能夠去除帕利哌酮中的不溶性顆粒及吸附色 素，所得帕利哌酮為白色至類白色結(jié)晶性粉末。
[0115] 實(shí)施例1、2、3采用73~78 %乙醇溶液進(jìn)行重結(jié)晶，得到的穩(wěn)定晶型的帕利哌酮晶 型。
[0116] 實(shí)施例4、5說(shuō)明9-酮基雜質(zhì)含量為1 %和3 %均可以通過(guò)本方法有效的去除，除雜 效果明顯。
[0117]實(shí)施例6、7說(shuō)明醇溶液與帕利哌酮粗品的體積質(zhì)量比例為m L: g = (15~2 0): 1，但 醇溶液與帕利哌酮粗品的體積質(zhì)量比例為18:1的綜合效果較好。
[0118] 實(shí)施例1、8、9說(shuō)明采用還原劑還原去除9-酮基雜質(zhì)在45~60°C溫度條件下進(jìn)行， 除雜效果好。
[0119] 實(shí)施例1、10、11說(shuō)明采用析晶溫度為-15~20°C均可得到純度較高的帕利哌酮，但 析晶溫度〇~5°C綜合效果比較好;但如果欲得到較高收率的帕利哌酮，可以將析晶溫度控 制在-10~-5°C，如果欲得到較高純度的帕利哌酮，可以將析晶溫度控制在10~15°C。
[0120] 實(shí)施例1-11測(cè)得的結(jié)果與對(duì)比例測(cè)得結(jié)果相比表明：本方法制備的帕利哌酮產(chǎn)品 純度高，9-酮基雜質(zhì)含量低至0.05 %，甚至0.03 %以下。
[0121] 實(shí)施例12測(cè)得的結(jié)果表明該方法制備的帕利哌酮二析物易于回收，并且純度在 99%以上。
[0122] 以上所述，僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非對(duì)本發(fā)明任何形式上和實(shí)質(zhì)上的限制， 應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明方法的前提下，還將可以做出 若干改進(jìn)和補(bǔ)充，這些改進(jìn)和補(bǔ)充也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員， 在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，當(dāng)可利用以上所揭示的技術(shù)內(nèi)容而做出的些許更 動(dòng)、修飾與演變的等同變化，均為本發(fā)明的等效實(shí)施例；同時(shí)，凡依據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)對(duì) 上述實(shí)施例所作的任何等同變化的更動(dòng)、修飾與演變，均仍屬于本發(fā)明的技術(shù)方案的范圍 內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種帕利哌酮的制備方法，其特征在于:包括以下步驟： 1) 將帕利哌酮粗品溶解在加熱后的醇溶液中，在加熱條件下加入活性炭，保溫?cái)嚢?，?熱過(guò)濾，得到濾液； 2) 將步驟1)所得濾液降溫至45~60°C，加入還原劑，保溫?cái)嚢?0~60分鐘；其中，所述 還原劑與所述帕利哌酮粗品的質(zhì)量比例為〇. 5:100~2.0:100; 3) 在步驟2)攪拌結(jié)束后，控制每小時(shí)降溫8~15°C，緩慢降溫至-15~20°C析晶，析晶后 過(guò)濾，分別得到固體和精制母液，將獲得的所述固體進(jìn)行水洗、醇洗、真空干燥，得到帕利哌 酮結(jié)晶性粉末； 4) 將步驟3)過(guò)濾后得到的所述精制母液減壓濃縮，回收帕利哌酮二析物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中所述醇溶液 質(zhì)量濃度為50~95%，所述醇溶液選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇溶液的任意一種或幾種，所 述醇溶液與所述帕利哌酮粗品的體積質(zhì)量比例為mL:g=(15~20): 1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮的制備方法，其特征在于，所述步驟1)于60~65°C溫 度條件下加入所述活性炭，所述活性炭與所述帕利哌酮粗品的質(zhì)量比例為〇 . 5:100~1.5: IOOo4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中所述還原劑 選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸氫鉀、保險(xiǎn)粉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、焦亞 硫酸鉀、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、醋酸硼氫化鈉的任意一種或幾種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮的制備方法，其特征在于，所述步驟3)中析晶時(shí)間為 0·5~3h〇6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的帕利哌酮的制備方法，其特征在于，所述步驟4)的所述減壓濃 縮的溫度為55~60°C，將所述精制母液濃縮至原體積的1/5,放冷至室溫析晶，過(guò)濾，水洗， 得到帕利哌酮二析物。7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一所述的帕利哌酮的制備方法，其特征在于，所述帕利哌酮的 制備方法還包括所述帕利哌酮粗品的制備過(guò)程，其包括以下步驟： a) 將化合物I與羥胺或其酸加成鹽進(jìn)行成肟反應(yīng)，得到化合物II粗品，將所述化合物II 粗品重結(jié)晶得到化合物II精品，反應(yīng)方程式如下：其中，反應(yīng)方程式中HA為HCl、HBr、H2S〇4的任意一種； b) 將所述化合物II精品與化合物III在催化劑的條件下縮合得到化合物IV粗品，將所 述化合物IV粗品打漿或重結(jié)晶得到化合物IV精品，反應(yīng)方程式如下：C)所述化合物IV精品在堿性條件下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到帕利哌酮粗品，反應(yīng)方程式如 下：8. 如權(quán)利要求7所述的帕利哌酮的制備方法，其特征是:所述步驟a)中得到化合物II粗 品具體包括以下過(guò)程:所述化合物I與羥胺或其酸加成鹽在溶劑中加熱回流反應(yīng)5~20h，反 應(yīng)結(jié)束后，降溫至室溫，過(guò)濾，濾餅采用反應(yīng)溶劑洗滌，60°C干燥，得到化合物II粗品； 其中，所述羥胺的酸加成鹽為鹽酸羥胺、硫酸羥胺的一種，所述溶劑選自甲醇、乙醇、 二氧六環(huán)、乙腈、四氫呋喃、水的任意一種或幾種。9. 如權(quán)利要求7所述的帕利哌酮的制備方法，其特征是:所述步驟b)中得到化合物IV粗 品具體包括以下過(guò)程:所述化合物II精品在催化劑、堿、溶劑條件以及氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流 反應(yīng)8~24h，反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，過(guò)濾，洗滌，得到化合物IV粗品； 其中，所述催化劑選自碘化鉀、溴化鉀、碘化鈉、溴化鈉、碘化鋰、溴化鋰中的任意一種 或幾種，所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧 化鋰、氫氧化鉀、氨水、二乙胺、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶的任意一種或幾種。10. 如權(quán)利要求7所述的帕利哌酮的制備方法，其特征是:所述步驟c)中得到帕利哌酮 粗品具體包括以下過(guò)程:所述化合物IV精品在堿、溶劑條件以及氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流反應(yīng)1 ~4h，反應(yīng)結(jié)束后，降至20~25°C，保溫?cái)嚢?~1.5h，過(guò)濾，洗滌，得到帕利哌酮粗品； 其中，所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氨水、二乙胺、三 乙胺、二異丙基乙胺、吡啶的任意一種或幾種，所述的溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，叔 丁醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、水的任意一 種或幾種。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種帕利哌酮的制備方法，包括以下步驟：將帕利哌酮粗品溶解在加熱后的醇溶液中，在加熱條件下加入活性炭，保溫?cái)嚢?，趁熱過(guò)濾，得到濾液；在45～60℃溫度下，向?yàn)V液中加入還原劑，保溫?cái)嚢?0～60分鐘；攪拌結(jié)束后，控制每小時(shí)降溫8～15℃，緩慢降溫析晶，析晶后過(guò)濾，分別得到固體和精制母液，將獲得的固體進(jìn)行水洗、醇洗、真空干燥，得到帕利哌酮結(jié)晶性粉末；將精制母液減壓濃縮，回收帕利哌酮二析物。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，操作方便，不需要特殊的設(shè)備，適合工業(yè)化生產(chǎn)，并且采用無(wú)毒或者低毒的溶劑，降低環(huán)境污染，制備的產(chǎn)品純度高，9-酮基雜質(zhì)含量低至0.05％，甚至更低。
【IPC分類】C07D471/04
【公開(kāi)號(hào)】CN105481856
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510968946
【發(fā)明人】裴林, 李冰, 李孝常, 陳軍
【申請(qǐng)人】合肥立方制藥股份有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月13日
【申請(qǐng)日】2015年12月17日