一種氯貝丁酯藥物中間體對氯苯酚的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種氯貝丁酯藥物中間體對氯苯酚的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氯貝丁酯能降低血小板的粘附作用，它能降低血小板對ADP和腎上腺素導(dǎo)致聚集 的敏感性，并可抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。它還可延長血小板壽期。該品具有酯的性質(zhì)，在 堿性條件下與鹽酸羥胺生成異羥肟酸鉀，再次酸化后，加三氯化鐵水溶液，生成異羥肟酸 鐵，呈紫色.具有降血脂作用，用于高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥及混合型高血脂癥等。對 氯苯酚作為氯貝丁酯藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn) 物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種氯貝丁酯藥物中間體對氯苯酚的合成方法，包括如下 步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60% - 70%的氯化鈉溶液700mL，緩慢加入對氨基苯酚2mol，低速攪拌至溶解完全后，降低溶液溫 度至8-12°C，滴加亞硫酸氫鉀1.5-2mol溶于200ml配成溶液，配置過程控制溶液溫度為 15-20°C，用碘化鉀試紙測定反應(yīng)終點(diǎn)生成重氮鹽(3);
[0005] (i i)將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液加入到含有溴化亞鉻1.5mo 1的200mL濃氯化 鉀溶液中，升溫至120-130°C，回流反應(yīng)30-40min，降低溶液溫度至30-35°C，分出油層， 水層以溶劑提取，合并油層與溶劑層，減壓蒸餾回收溶劑，收集ll〇~125°C的餾分，得對氯 苯酸。
[0006] 步驟(i)所述的緩慢加入對氨基苯酚的加入速度為0.5-0.8mol每小時，步驟（i) 所述的低速攪拌的攪拌速度為300-500rpm，步驟(ii)所述的水層以溶劑提取，所用的溶劑 為乙醇、甲醚、二氯甲烷中的任意一種；步驟（ii)所述的減壓蒸餾回收溶劑，所處壓力為： 1.2-1.3kPa〇
[0007] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0009]本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0011] 實(shí)例 1:
[0012] i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%的氯化 鈉溶液700mL，緩慢加入對氨基苯酚2mol，低速攪拌至溶解完全后，降低溶液溫度至8°C，滴 加亞硫酸氫鉀1.5mol溶于200ml配成溶液，配置過程控制溶液溫度為15°C，用碘化鉀試紙測 定反應(yīng)終點(diǎn)生成重氮鹽(3);
[0013] (ii)將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液加入到含有溴化亞鉻1.5mol的200mL濃氯化 鉀溶液中，升溫至120°C，回流反應(yīng)30min，降低溶液溫度至30°C，分出油層，水層以乙醇溶劑 提取，合并油層與溶劑層，1.2kPa減壓蒸餾回收溶劑，收集110-125°C的餾分，得對氯苯酚 190.92g,收率 74%。
[0014] 實(shí)例2:
[0015] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為650%的氯 化鈉溶液700mL，緩慢加入對氨基苯酚2mol，低速攪拌至溶解完全后，降低溶液溫度至10°C， 滴加亞硫酸氫鉀1.8mol溶于200ml配成溶液，配置過程控制溶液溫度為18°C，用碘化鉀試紙 測定反應(yīng)終點(diǎn)生成重氮鹽(3);
[0016] (ii)將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液加入到含有溴化亞鉻1.5mol的200mL濃氯化 鉀溶液中，升溫至125°C，回流反應(yīng)35min，降低溶液溫度至33°C，分出油層，水層以甲醚溶劑 提取，合并油層與溶劑層，1.3kPa減壓蒸餾回收溶劑，收集110-125°C的餾分，得對氯苯酚 201.24 8，收率78%。
[0017] 實(shí)例3:
[0018] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%的氯 化鈉溶液700mL，緩慢加入對氨基苯酚2mol，低速攪拌至溶解完全后，降低溶液溫度至12°C， 滴加亞硫酸氫鉀2mol溶于200ml配成溶液，配置過程控制溶液溫度為20°C，用碘化鉀試紙測 定反應(yīng)終點(diǎn)生成重氮鹽(3);
[0019] (ii)將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液加入到含有溴化亞鉻1.5mol的200mL濃氯化 鉀溶液中，升溫至130°C，回流反應(yīng)40min，降低溶液溫度至35°C，分出油層，水層以二氯甲烷 溶劑提取，合并油層與溶劑層，1.2kPa減壓蒸餾回收溶劑，收集110--125°C的餾分，得對氯 苯酚214.14g，收率83%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氯貝丁酯藥物中間體對氯苯酚的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60% - 70%的 氯化鈉溶液700mL，緩慢加入對氨基苯酚2mol，低速攪拌至溶解完全后，降低溶液溫度至8- 12°C，滴加亞硫酸氫鉀1.5-2mol溶于200ml配成溶液，配置過程控制溶液溫度為15-20°C， 用碘化鉀試紙測定反應(yīng)終點(diǎn)生成重氮鹽(3); (i i)將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液加入到含有溴化亞鉻1.5mo 1的200mL濃氯化鉀溶 液中，升溫至120-130°C，回流反應(yīng)30-40min，降低溶液溫度至30-35°C，分出油層，水層 以溶劑提取，合并油層與溶劑層，減壓蒸餾回收溶劑，收集ll〇-125°C的餾分，得對氯苯酚， 其中，步驟(i)所述的緩慢加入對氨基苯酚的加入速度為0.5-0.8mol每小時。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯貝丁酯藥物中間體對氯苯酚的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的低速攪拌的攪拌速度為300-500rpm。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯貝丁酯藥物中間體對氯苯酚的合成方法，其特征在于，步 驟(ii)所述的水層以溶劑提取，所用的溶劑為乙醇、甲醚、二氯甲烷中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種氯貝丁酯藥物中間體對氯苯酚的合成方法，其特征在于，步 驟(ii)所述的減壓蒸餾回收溶劑，所處壓力為:1.2-1.3kPa。
【專利摘要】一種氯貝丁酯藥物中間體對氯苯酚的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％—70％的氯化鈉溶液700mL，緩慢加入對氨基苯酚2mol,低速攪拌至溶解完全后，降低溶液溫度至8--12℃，滴加亞硫酸氫鉀1.5—2mol溶于200ml配成溶液，配置過程控制溶液溫度為15--20℃，用碘化鉀試紙測定反應(yīng)終點(diǎn)生成重氮鹽(3)；(ii)將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液加入到含有溴化亞鉻1.5mol的200mL濃氯化鉀溶液中，升溫至120--130℃，回流反應(yīng)30—40min,降低溶液溫度至30--35℃，分出油層，水層以溶劑提取，合并油層與溶劑層，減壓蒸餾回收溶劑，收集110--125℃的餾分，得對氯苯酚。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C37/62, C07C39/28
【公開號】CN105503538
【申請?zhí)枴緾N201510982606
【發(fā)明人】彭響亮
【申請人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月23日