一種鄰乙氧基苯甲酰胺藥物中間體鄰乙氧基苯甲酸乙酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鄰乙氧基苯甲酰胺藥物中間體鄰乙氧基苯甲酸乙酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鄰乙氧基苯甲酰胺藥物解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當(dāng)，但抗炎作用極弱.因此臨床 僅用于解熱鎮(zhèn)痛，但無明顯胃腸刺激作用，對(duì)不宜使用a s p i r i η的頭痛，發(fā)熱患者，適用本 藥?？诜孜眨? 51h達(dá)到最大血藥濃度.在常用臨床劑量下，絕大部分藥物在肝臟與葡萄 糖醛酸和硫酸結(jié)合為無活性代謝物，tl/2為24h.較高劑量時(shí)，上述催化結(jié)合反應(yīng)的代謝酶 飽和后，藥物經(jīng)肝微粒體混合功能氧化酶代謝為對(duì)乙酰苯醌亞胺.乙酰苯醌亞胺是一個(gè)有 毒的代謝中間體，可與谷胱甘肽(glutathione)結(jié)合而解毒.長期用藥或過量中毒，體內(nèi)谷 胱甘肽被耗竭時(shí)，此毒性中間體以共價(jià)鍵形式與肝，腎中重要的酶和蛋白分子不可逆結(jié)合， 引起肝細(xì)胞，腎小管細(xì)胞壞死。鄰乙氧基苯甲酸乙酯作為鄰乙氧基苯甲酰胺藥物中間體，其 合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種鄰乙氧基苯甲酰胺藥物中間體鄰乙氧基苯甲酸乙酯 的合成方法，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加 入水楊酸（2)0 · 32mol，亞硫酸氫鈉溶液0 · 65mol，氯化亞錫0 · 31mol，氯化鈉溶液300ml，控制 攪拌速度130-170rpm，降低溶液溫度至5-9°C，滴加胺乙烷(3)1.31 - 1.33111〇1，加完后繼 續(xù)攪拌8-9h，加入環(huán)己烷300ml，80-120min后，分出有機(jī)層，鹽溶液洗滌3-5次，脫水劑脫 水，減壓蒸餾，收集l〇5-115°C的餾分，在異丙醇中重結(jié)晶，得晶體鄰乙氧基苯甲酸乙酯 (1);其中，步驟（i)所述的亞硫酸氫鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟（i)所述的氯化鈉溶 液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-20%，步驟（i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-60%，步驟（i)所述的鹽溶 液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鎂、活性氧化鋁中的 任意一種，步驟(i)所述的異丙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
[0004] 整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0006] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0007] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0008] 一種鄰乙氧基苯甲酰胺藥物中間體鄰乙氧基苯甲酸乙酯的合成方法
[0009] 實(shí)例 1:
[0010] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入水楊酸（2)0.32mol， 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%亞硫酸氫鈉溶液0.65111 〇1，氯化亞錫0.31111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%氯化鈉溶液 300ml，控制攪拌速度130rpm，降低溶液溫度至5°C，滴加胺乙烷(3)1.31mol，加完后繼續(xù)攪 拌8h，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55%環(huán)己烷300ml，80min后，分出有機(jī)層，硝酸鉀溶液洗滌3次，無水 硫酸鎂脫水，減壓蒸餾，收集l〇5-_115°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90%異丙醇中重結(jié)晶，得晶 體鄰乙氧基苯甲酸乙酯50.28g，收率81 %。
[0011] 實(shí)例2:
[0012]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入水楊酸（2)0.32mol， 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32%亞硫酸氫鈉溶液0.65mol，氯化亞錫0.31mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為17%氯化鈉溶液 300ml，控制攪拌速度150rpm，降低溶液溫度至7°C，滴加胺乙烷(3) 1.32mol，加完后繼續(xù)攪 拌8h，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為57%環(huán)己烷300ml，90min后，分出有機(jī)層，硫酸鈉溶液洗滌4次，無水 硫酸鎂脫水，減壓蒸餾，收集l〇5-_115°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92%異丙醇中重結(jié)晶，得晶 體鄰乙氧基苯甲酸乙酯52.77g，收率85%。
[0013]實(shí)例3:
[0014]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入水楊酸（2)0.32mol， 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35 %亞硫酸氫鈉溶液0.65mol，氯化亞錫0.3 lmol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20 %氯化鈉溶液 300ml，控制攪拌速度170rpm，降低溶液溫度至9°C，滴加胺乙烷(3) 1.33mol，加完后繼續(xù)攪 拌9h，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60%環(huán)己烷300ml，120min后，分出有機(jī)層，硝酸鉀溶液洗滌5次，無水 硫酸鎂脫水，減壓蒸餾，收集l〇5-_115°C的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%異丙醇中重結(jié)晶，得晶 體鄰乙氧基苯甲酸乙酯56.49g，收率91 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鄰乙氧基苯甲酰胺藥物中間體鄰乙氧基苯甲酸乙酯的合成方法，其特征在于， 包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入水楊酸(2)0.32mol，亞 硫酸氫鈉溶液〇. 65mol，氯化亞錫0.31mol，氯化鈉溶液300ml，控制攪拌速度130-170rpm， 降低溶液溫度至5-9°C，滴加胺乙烷(3)1.31 - 1.33111〇1，加完后繼續(xù)攪拌8-911，加入環(huán)己 烷300ml，80-120min后，分出有機(jī)層，鹽溶液洗滌3-5次，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集 105--115°C的餾分，在異丙醇中重結(jié)晶，得晶體鄰乙氧基苯甲酸乙酯（1);其中，步驟(i)所 述的亞硫酸氫鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟（i)所述的氯化鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15- 20%，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-60%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種鄰乙氧基苯甲酰胺藥物中間體鄰乙氧基苯甲酸乙酯的合成 方法，其特征在于，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種鄰乙氧基苯甲酰胺藥物中間體鄰乙氧基苯甲酸乙酯的合成 方法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鎂、活性氧化鋁中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種鄰乙氧基苯甲酰胺藥物中間體鄰乙氧基苯甲酸乙酯的合成 方法，其特征在于，步驟(i)所述的異丙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
【專利摘要】一種鄰乙氧基苯甲酰胺藥物中間體鄰乙氧基苯甲酸乙酯的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入水楊酸0.32mol,亞硫酸氫鈉溶液0.65mol,氯化亞錫0.31mol,氯化鈉溶液300ml,控制攪拌速度130-170rpm,降低溶液溫度至5-9℃，滴加胺乙烷1.31-1.33mol,加完后繼續(xù)攪拌8-9h,加入環(huán)己烷300ml,80-120min后，分出有機(jī)層，鹽溶液洗滌3-5次，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集105-115℃的餾分，在異丙醇中重結(jié)晶，得晶體鄰乙氧基苯甲酸乙酯；其中，步驟所述的亞硫酸氫鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35％，步驟所述的氯化鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15-20％，步驟所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55-60％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C67/00, C07C67/20, C07C69/92
【公開號(hào)】CN105503586
【申請?zhí)枴緾N201510999050
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月24日