一種哌克昔林藥物中間體α-（2,2-二苯基乙烯基）吡啶的合成方法
【技術領域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種哌克昔林藥物中間體α-( 2，2-二苯基乙烯基)吡啶的合成方法。
【背景技術】
[0002] 哌克昔林藥物為鈣拮抗藥，具有抑制Ca2+內流作用，能舒張血管平滑肌，明顯擴張 冠狀動脈，增加冠脈血流量，對心絞痛效果較好。但由于其副作用較多（周圍神經(jīng)炎、顱內壓 升高、肝功能障礙），限制了它作為首選抗心絞痛藥。同時本品能減慢心率，減輕左心室負 荷，從而可降低心肌氧耗量。臨床用于治療心絞痛有較好療效。用于室性心律失常亦有效， 對室上性心律失常療效較差;對其他抗心律失常藥無效的患者，本品往往能奏效。具有阻斷 擬交感胺類對心率和心收縮力受體的刺激作用，減慢心率，降低血壓，減低心肌收縮力和耗 氧量，從而緩解心絞痛的發(fā)作。此外，還減低運動時血流動力的反應，使在同一運動量水平 上心肌耗氧量減少;使不缺血的心肌區(qū)小動脈(阻力血管）縮小，從而使更多的血液通過極 度擴張的側支循環(huán)(輸送血管)流入缺血區(qū)。用量要大。不良反應有心室噴血時間延長和心 臟容積增加，這時可能使心肌缺血加重或引起心力衰竭，但其使心肌耗氧量減少的作用遠 超過其不良反應。α-(2,2_二苯基乙烯基)吡啶作為哌克昔林藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣 對于提高藥物合成產(chǎn)品質量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種哌克昔林藥物中間體α-(2,2-二苯基乙烯基）吡啶的 合成方法，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應容器 中，加入1，1_二苯基-2-(α-吡啶基）乙胺(2)1.56mol，次氯酸苯酯溶液(3)1.8-2.1111 〇1，硝 基甲烷300ml，控制攪拌速度150-190rpm，升高溶液溫度至80-85°C，反應3-5h，降低溶液 溫度至45-50°C，加入碳酸鉀溶液調節(jié)pH為9一10，繼續(xù)攪拌反應5-7h，降低溶液溫度至 10--15°C，析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，氯苯洗滌，分子篩脫色，攪拌回流3-4h，脫水劑脫 水，在對二甲苯中重結晶，得晶體α-(2,2-二苯基乙烯基)吡啶（1);
[0004] 其中，步驟（i)所述的次氯酸苯酯溶液質量分數(shù)為30-35%，步驟（i)所述的碳酸 鉀溶液質量分數(shù)為20-25%，步驟（i)所述的鹽溶液為硝酸銨、碘化鉀中的任意一種，步驟 (i)所述的氯苯質量分數(shù)為50-55%，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、活性氧化鋁中 的任意一種，步驟(i)所述的對二甲苯質量分數(shù)為90-95%。
[0005] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0008] 下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0009] -種哌克昔林藥物中間體α-( 2，2-二苯基乙烯基)吡啶的合成方法
[0010] 實例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入1，1-二苯基- 2-(α-吡啶基）乙胺（2)1.56mol，質量分數(shù)為30%次氯酸苯酯溶液（3)1.81mol，硝基甲烷 300ml，控制攪拌速度150rpm，升高溶液溫度至80°C，反應3h，降低溶液溫度至45°C，加入質 量分數(shù)為20 %碳酸鉀溶液調節(jié)pH為9，繼續(xù)攪拌反應5h，降低溶液溫度至10°C，析出固體，抽 濾，硝酸銨溶液洗滌，質量分數(shù)為50 %氯苯洗滌，分子篩脫色，攪拌回流3h，無水碳酸鉀脫 水，在質量分數(shù)為90 %對二甲苯中重結晶，得晶體α-( 2，2-二苯基乙烯基)吡啶276.63g，收 率 69 %。
[0012] 實例2:
[0013]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入1，1_二苯基- 2-(α-吡啶基）乙胺（2)1.56mol，質量分數(shù)為32%次氯酸苯酯溶液（3)1.9mol，硝基甲烷 300ml，控制攪拌速度170rpm，升高溶液溫度至82°C，反應4h，降低溶液溫度至47°C，加入質 量分數(shù)為23 %碳酸鉀溶液調節(jié)pH為9，繼續(xù)攪拌反應6h，降低溶液溫度至12°C，析出固體，抽 濾，碘化鉀溶液洗滌，質量分數(shù)為52 %氯苯洗滌，分子篩脫色，攪拌回流3h，活性氧化鋁脫 水，在質量分數(shù)為92 %對二甲苯中重結晶，得晶體α-( 2，2-二苯基乙烯基）吡啶292.67g，收 率 73%。
[0014] 實例3:
[0015] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入1，1_二苯基- 2-(α-吡啶基）乙胺（2)1.56mol，質量分數(shù)為35%次氯酸苯酯溶液（3)2.1mol，硝基甲烷 300ml，控制攪拌速度190rpm，升高溶液溫度至85°C，反應5h，降低溶液溫度至50°C，加入質 量分數(shù)為25 %碳酸鉀溶液調節(jié)pH為10，繼續(xù)攪拌反應7h，降低溶液溫度至15°C，析出固體， 抽濾，硝酸銨溶液洗滌，質量分數(shù)為55 %氯苯洗滌，分子篩脫色，攪拌回流4h，無水碳酸鉀脫 水，在質量分數(shù)為9 5 %對二甲苯中重結晶，得晶體α - (2，2-二苯基乙烯基)吡啶312.7 2g，收 率 78 %。
【主權項】
1. 一種哌克昔林藥物中間體α-(2,2-二苯基乙烯基）吡啶的合成方法，其特征在于，包 括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入1，1_二苯基-2-(α-吡啶基）乙胺(2) 1.56mo 1，次氯酸苯酯溶液(3) 1.8-2. lmol，硝基甲烷300ml，控制攪 拌速度150-190rpm，升高溶液溫度至80-85°C，反應3-5h，降低溶液溫度至45-50°C，加 入碳酸鉀溶液調節(jié)pH為9一 10，繼續(xù)攪拌反應5-7h，降低溶液溫度至10-15°C，析出固體， 抽濾，鹽溶液洗滌，氯苯洗滌，分子篩脫色，攪拌回流3-4h，脫水劑脫水，在對二甲苯中重結 晶，得晶體α-(2,2-二苯基乙烯基)吡啶（1);其中，步驟(i)所述的次氯酸苯酯溶液質量分數(shù) 為30-35%，步驟（i)所述的碳酸鉀溶液質量分數(shù)為20-25%，步驟（i)所述的鹽溶液為硝 酸銨、碘化鉀中的任意一種。2. 根據(jù)權利要求1所述一種哌克昔林藥物中間體α-(2,2-二苯基乙烯基)吡啶的合成方 法，其特征在于，步驟(i)所述的氯苯質量分數(shù)為50-55%。3. 根據(jù)權利要求1所述一種哌克昔林藥物中間體α-(2,2-二苯基乙烯基)吡啶的合成方 法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、活性氧化鋁中的任意一種。4. 根據(jù)權利要求1所述一種哌克昔林藥物中間體α-(2,2_二苯基乙烯基)吡啶的合成方 法，其特征在于，步驟(i)所述的對二甲苯質量分數(shù)為90-95%。
【專利摘要】一種哌克昔林藥物中間體α-(2,2-二苯基乙烯基)吡啶的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入1,1-二苯基-2-(α-吡啶基)乙胺1.56mol,次氯酸苯酯溶液1.8—2.1mol,硝基甲烷300ml,控制攪拌速度150—190rpm,升高溶液溫度至80--85℃，反應3—5h,降低溶液溫度至45--50℃，加入碳酸鉀溶液調節(jié)pH為9—10，繼續(xù)攪拌反應5—7h,降低溶液溫度至10--15℃，析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，氯苯洗滌，分子篩脫色，攪拌回流3—4h,脫水劑脫水，在對二甲苯中重結晶，得晶體α-(2,2-二苯基乙烯基)吡啶。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D213/127, C07D213/16
【公開號】CN105503702
【申請?zhí)枴緾N201510996220
【發(fā)明人】關艮安
【申請人】成都千葉龍華石油工程技術咨詢有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月25日