合成（Z）-2-（α-甲氧亞胺）呋喃乙酸銨的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成(Ζ)-2-(α-甲氧亞胺)呋 喃乙酸銨的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] (Ζ)-2_(α-甲氧亞胺）呋喃乙酸銨或2-(Ζ)_甲氧亞胺-2-呋喃乙酸銨，也稱呋喃銨 鹽，是用于合成頭孢呋辛酯的關(guān)鍵中間體。由于熱力學(xué)或動(dòng)力學(xué)的影響，在合成(Ζ)-2_(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸的過程中，副產(chǎn)物(Ε)-2_(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸的比例占15%左右，造 成了原料的浪費(fèi)，同時(shí)生成的產(chǎn)品不易精制，會(huì)增加大量的成本，不利于生產(chǎn)。
[0003] 當(dāng)前呋喃銨鹽的生產(chǎn)有許多工藝的改進(jìn)，但是在控制反式生成的源頭方面目前還 未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，而這決定了所生產(chǎn)的產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。
[0004] 有些重金屬離子含有空軌道，可以和一些配體形成絡(luò)合物，含有雙配位原子的配 體和重金屬離子絡(luò)合時(shí)，可以起到固定重金屬離子的作用，同時(shí)重金屬離子的其他空軌道 可以和另一種原料絡(luò)合，幾種原子形成一個(gè)中間體平面結(jié)構(gòu)，克服這一活化能后，主要生成 所需要的產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種合成(Ζ)-2_(α-甲氧亞胺)呋喃乙 酸銨的方法，采用含有空軌道的重金屬離子定向選擇生成的方法，提高產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。
[0006] 本發(fā)明所述的合成(Ζ)-2_(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，包括如下步驟：
[0007] (1)將2-氧代-2-呋喃基乙酸和重金屬鹽溶解在水中，0~10°C下，加入甲氧胺水溶 液或甲氧胺鹽水溶液，調(diào)節(jié)pH至2.5~3.5;
[0008] (2)將步驟（1)制得的溶液在5~10°C下保溫2~7h，得2-(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸溶 液；
[0009] (3)采用無機(jī)酸調(diào)節(jié)2-(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸溶液的pH至0.1~1.5,控制溫度15 ~25°C，用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相；
[0010] (4)在0~10°C下將氨氣或液氨通入有機(jī)相，調(diào)節(jié)pH至6 · 5~7 · 5，保溫0 · 5~1 · 5h后 得粗品，經(jīng)脫色、濃縮、結(jié)晶后得產(chǎn)品。
[0011] 其中：
[0012] 步驟(1)中，所述的重金屬鹽為可溶性銅鹽、可溶性鋅鹽或可溶性錳鹽中的一種。
[0013] 步驟（1)中，所述的重金屬鹽的用量為2-氧代-2-呋喃基乙酸質(zhì)量的0.08~ 0.12%〇
[0014]步驟(1)中，所述的甲氧胺鹽為甲氧胺鹽酸鹽。
[0015] 步驟(1)中，所述的甲氧胺水溶液或甲氧胺鹽水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5~20%。
[0016] 步驟(1)中，加入甲氧胺水溶液時(shí)，采用酸調(diào)節(jié)pH至2.5~3.5;采用的酸為鹽酸、硫 酸或磷酸中的一種。
[0017] 步驟（1)中，加入甲氧胺鹽水溶液時(shí)，采用堿調(diào)節(jié)pH至2.5~3.5;采用的堿為堿金 屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽中的一種。
[0018] 步驟（1)中，所述的2-氧代-2-呋喃基乙酸與甲氧胺或甲氧胺鹽的摩爾比為1:1.2 ~1 · 5〇
[0019] 步驟(2)中，所述的2-(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸溶液，（Ζ)-2-(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸 與(Ε)-2-(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸含量比為95~95.5:4.5~5。
[0020] 所述的合成(Ζ)-2-(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，化學(xué)反應(yīng)方程式如下：
[0022] 綜上所述，本發(fā)明的有益效果如下：
[0023] 本發(fā)明采用含有空軌道的重金屬離子定向選擇生成的方法，產(chǎn)率高，產(chǎn)品質(zhì)量好， 減少了（Ε)-2_(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的生成，解決了傳統(tǒng)工藝原料浪費(fèi)大，生產(chǎn)成本高 的難題，原料利用率達(dá)95%，比傳統(tǒng)工藝提高了 10%左右，大大減少了資源浪費(fèi)，降低了生 產(chǎn)成本。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
[0025] 實(shí)施例1
[0026] (1)將40g 2-氧代-2-呋喃基乙酸和0.04g五水硫酸銅溶解在300mL水中，0°C下，加 入100g甲氧胺水溶液，采用稀硫酸調(diào)節(jié)pH至3.5;
[0027]所述的甲氧胺水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為17% ;
[0028] (2)將步驟（1)制得的溶液在8°C下保溫4.5h，得2-(α_甲氧亞胺)呋喃乙酸溶液;液 相檢測，（2)-2-(€[-甲氧亞胺)呋喃乙酸#)-2-(€[-甲氧亞胺)呋喃乙酸為95.1 :4.9;
[0029] (3)采用稀硫酸調(diào)節(jié)2-(α_甲氧亞胺）呋喃乙酸溶液的pH至0.8,控制溫度20°C，用 二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相；
[0030] (4)在5°C下將氨氣通入有機(jī)相，調(diào)節(jié)pH至7.0,保溫lh后得粗品，經(jīng)脫色、濃縮、結(jié) 晶后得廣品48.9g，收率為92%。
[0031] 產(chǎn)品檢測結(jié)果：
[0032] 外觀:類白色結(jié)晶性粉末；
[0033] 鑒別（HPLC) :99.91% ;
[0034] 水分(K.F.): <0.50%;
[0035] 透光率：<0.15% ;
[0036] 反式異構(gòu)體：<0.020%。
[0037] 實(shí)施例2
[0038] (1)將40g 2-氧代-2-呋喃基乙酸和0 · 032g二氯化錳溶解在300mL水中，5°C下，加 入160g甲氧胺鹽酸鹽水溶液，采用氫氧化鉀調(diào)節(jié)pH至3.0;
[0039]所述的甲氧胺鹽酸鹽水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20% ;
[0040] (2)將步驟（1)制得的溶液在10°C下保溫2h，得2-(α_甲氧亞胺）呋喃乙酸溶液;液 相檢測，（2)-2-(€1-甲氧亞胺)呋喃乙酸：")-2-(€[-甲氧亞胺)呋喃乙酸為95.0 :5.0;
[0041] (3)采用稀鹽酸調(diào)節(jié)2-(α-甲氧亞胺）呋喃乙酸溶液的pH至0.1，控制溫度25°C，用 二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相；
[0042] (4)在0°C下將氨氣通入有機(jī)相，調(diào)節(jié)pH至7.5,保溫1.5h后得粗品，經(jīng)脫色、濃縮、 結(jié)晶后得產(chǎn)品47.4g，收率為89 %。
[0043]產(chǎn)品檢測結(jié)果：
[0044] 外觀:類白色結(jié)晶性粉末；
[0045] 鑒別（HPLC) :99.90% ;
[0046] 水分（K.F.): <0.50%;
[0047] 透光率：<0.15% ;
[0048] 反式異構(gòu)體：<0.031%。
[0049] 實(shí)施例3
[0050] (1)將40g 2-氧代-2-呋喃基乙酸和0.048g硫酸鋅溶解在300mL水中，10°C下，加入 392g甲氧胺水溶液，采用稀硫酸調(diào)節(jié)pH至2.5;
[0051]所述的甲氧胺水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5% ;
[0052] (2)將步驟（1)制得的溶液在5°C下保溫7h，得2-(α_甲氧亞胺)呋喃乙酸溶液;液相 檢測(2)-2-((1-甲氧亞胺)呋喃乙酸：化)-2-(€[-甲氧亞胺)呋喃乙酸為95.5:4.5，
[0053] (3)采用稀磷酸調(diào)節(jié)2-(α_甲氧亞胺）呋喃乙酸溶液的pH至1.5,控制溫度15°C，用 二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相；
[0054] (4)在10°C下將液氨通入有機(jī)相，調(diào)節(jié)pH至6.5,保溫0.5h后得粗品，經(jīng)脫色、濃縮、 結(jié)晶后得產(chǎn)品48.0g，收率為90 %。
[0055]產(chǎn)品檢測結(jié)果：
[0056] 外觀:類白色結(jié)晶性粉末；
[0057] 鑒別（HPLC) :99.93% ;
[0058] 水分(K.F.): <0.50%;
[0059] 透光率：<0.16% ;
[0060] 反式異構(gòu)體：<0.028%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成(Ζ)-2-(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，其特征在于:包括如下步驟： (1) 將2-氧代-2-呋喃基乙酸和重金屬鹽溶解在水中，0~10°C下，加入甲氧胺水溶液或 甲氧胺鹽水溶液，調(diào)節(jié)pH至2.5~3.5; (2) 將步驟（1)制得的溶液在5~10°C下保溫2~7h，得2-(α_甲氧亞胺)呋喃乙酸溶液； (3) 采用無機(jī)酸調(diào)節(jié)2-(α-甲氧亞胺）呋喃乙酸溶液的pH至0.1~1.5,控制溫度15~25 °C，用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相； (4) 在0~10°C下將氨氣或液氨通入有機(jī)相，調(diào)節(jié)pH至6.5~7.5，保溫0.5~1.5h后得粗 品，經(jīng)脫色、濃縮、結(jié)晶后得產(chǎn)品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成(Ζ)-2-(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，其特征在于:步 驟(1)中，所述的重金屬鹽為可溶性銅鹽、可溶性鋅鹽或可溶性錳鹽中的一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成(Ζ)-2_(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，其特征在于:步 驟(1)中，所述的重金屬鹽的用量為2-氧代-2-呋喃基乙酸質(zhì)量的0.08~0.12%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成(Ζ)-2-(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，其特征在于:步 驟(1)中，所述的甲氧胺鹽為甲氧胺鹽酸鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成(Ζ)-2_(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，其特征在于:步 驟(1)中，所述的甲氧胺水溶液或甲氧胺鹽水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5~20%。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成(Ζ)-2_(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，其特征在于:步 驟(1)中，加入甲氧胺水溶液時(shí)，采用酸調(diào)節(jié)pH至2.5~3.5;采用的酸為鹽酸、硫酸或磷酸中 的一種。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成(Ζ)-2_(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，其特征在于:步 驟（1)中，加入甲氧胺鹽水溶液時(shí)，采用堿調(diào)節(jié)pH至2.5~3.5;采用的堿為堿金屬或堿土金 屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽中的一種。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成(Ζ)-2_(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，其特征在于:步 驟(1)中，所述的2-氧代-2-呋喃基乙酸與甲氧胺或甲氧胺鹽的摩爾比為1:1.2~1.5。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成(Ζ)-2_(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法，其特征在于:步 驟(2)中，所述的2-(α_甲氧亞胺）呋喃乙酸溶液，（Ζ)-2_(α-甲氧亞胺）呋喃乙酸與（Ε)-2_ (α-甲氧亞胺)呋喃乙酸含量比為95~95.5:4.5~5。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成(Z)-2-(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸銨的方法。所述方法步驟如下：(1)將2-氧代-2-呋喃基乙酸和重金屬鹽溶解在水中，0～10℃下，加入甲氧胺水溶液或甲氧胺鹽水溶液，調(diào)節(jié)pH至2.5～3.5；(2)5～10℃下保溫2～7h，得2-(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸溶液；(3)采用無機(jī)酸調(diào)節(jié)2-(α-甲氧亞胺)呋喃乙酸溶液的pH至0.1～1.5，控制溫度15～25℃，用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相；(4)在0～10℃下將氨氣或液氨通入有機(jī)相，調(diào)節(jié)pH至6.5～7.5，保溫0.5～1.5h后得粗品，經(jīng)脫色、濃縮、結(jié)晶后得產(chǎn)品。本發(fā)明產(chǎn)率高，產(chǎn)品質(zhì)量好。
【IPC分類】C07D307/54
【公開號(hào)】CN105503792
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510968952
【發(fā)明人】楊兆鈺, 張蕾, 孫銘, 葉德坤
【申請(qǐng)人】山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2015年12月21日