一種吡咯衍生物的富馬酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種吡咯衍生物的富馬酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 化合物專利CN201080018114.9中報(bào)道富馬酸沃諾拉贊的合成方法，以2-[2-(2-氟 苯基)-2_氧代乙基]丙二腈為起始原料，經(jīng)環(huán)合、脫氯、氰基還原、磺酰胺化、還原胺化、成鹽 得到富馬酸沃諾拉贊;其合成路線如下：
[0004] 此路線不足之處在于:該路線步驟較長(zhǎng)，總收率較低。
[0005] 專利CN200680040789.7中報(bào)道富馬酸沃諾拉贊的合成方法，以1H-吡咯-3-羧酸乙 酯、啦啶-3-磺酰氯以及2-氟苯硼酸為起始原料，經(jīng)溴代、磺酰胺化、suzuki偶聯(lián)、酯還原成 醇、醇氧化成醛、還原胺化、成鹽得到富馬酸沃諾拉贊;其合成路線如下：
[0007]此路線不足之處在于:合成步驟較長(zhǎng);起始原料1H-吡咯-3-羧酸乙酯供應(yīng)較少，不 易采購(gòu);使用昂貴的貴金屬試劑，整個(gè)路線不適宜產(chǎn)業(yè)化
[0008] 專利W02008108380A1中報(bào)道富馬酸沃諾拉贊的合成方法，以1H-吡咯-3-甲醛為原 料，經(jīng)溴代、與啦啶-3-磺酰氯對(duì)接、再經(jīng)suzuki偶聯(lián)得到5-(2-氟苯基)-1-(3-(?啶基磺酰 基)-1Η-吡咯-3-甲醛，最后經(jīng)還原胺化成鹽得到富馬酸沃諾拉贊;其合成路線如下：
[0010]此路線不足之處在于:使用昂貴的貴金屬試劑，成本較高
[0011] 文獻(xiàn)(J. Med. Chem. 2012，55，4446-4456)中報(bào)道富馬酸沃諾拉贊的合成方法，以2-溴-1-(2-氟苯基)-乙酮為原料，經(jīng)取代、環(huán)合及還原反應(yīng)得到5-(2-氟苯基)-1Η-吡咯-3-甲 醛，再與吡啶-3-磺酰氯對(duì)接反應(yīng)得到5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基磺酰基)-1Η-吡咯-3-甲 醛，最后經(jīng)還原胺化、成鹽得到富馬酸沃諾拉贊;其合成路線如下：
[0013]此路線不足之處在于:合成步驟較長(zhǎng)，總收率較低。
[0014]技術(shù)方案
[0015] 本發(fā)明涉及：以3-臆基-5-(2-氣-苯基)_1_(吡啶_3_橫?；?-1Η_吡略(2)為起始 原料，以Pd/C加氫還原，得到3-胺甲基_5_(2-氣-苯基)_1_(吡啶_3_橫酰基)-1Η_吡略(3); (3)與多聚甲醛在硼氫化鈉還原后，再與富馬酸成鹽，得到最終化合物富馬酸沃諾拉贊（1); 此制備方法簡(jiǎn)便易行、收率高，質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)，合成路線如下：
[0016]
[0017] 第一步工藝條件的優(yōu)化：
[0018] 催化劑的選擇
[0019] 第一步還原反應(yīng)的催化劑的選擇分別Pd/C，Raney-Ni，LiAlH4為催化劑，進(jìn)行比 較，結(jié)果如表1所不。
[0020]表1第一步還原反應(yīng)的催化劑的選擇
[0022]由表1可以看出，LiAlH4作為催化劑時(shí)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率最高，但是產(chǎn)物純度較差，需要 柱層析純化，收率較低;Raney-Ni作為催化劑時(shí)，所需壓力較高，轉(zhuǎn)化率最低，產(chǎn)物需要柱層 析純化，收率最低;采用10 % Pd/C作為催化劑時(shí)，反應(yīng)條件較為溫和，轉(zhuǎn)化率及收率都較高， 綜上所述，采用10%Pd/C作為催化劑為最優(yōu)的操作條件。
[0023]催化劑量的選擇：
[0024]表2 Pd/C催化劑的反應(yīng)條件比較
[0025]
[0026] 由表2可以看出，10%10% Pd/C催化劑用量時(shí)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率最高，且反應(yīng)時(shí)間較短。 當(dāng)?shù)陀?0%用量時(shí)，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，且轉(zhuǎn)化率低，隨著10%Pd/C用量增加，反應(yīng)速率和轉(zhuǎn)化率 都有所提尚；當(dāng)尚于10%用量時(shí)，反應(yīng)速率仍有小幅提尚，但轉(zhuǎn)化率基本不變。綜上所述， 10 % 10 % Pd/C用量時(shí)，反應(yīng)時(shí)間短，轉(zhuǎn)化率高，為最優(yōu)條件。
[0027] 第二步工藝優(yōu)化：
[0028]催化劑種類的選擇：
[0029] 第二步還原反應(yīng)氫化劑的選擇分別硼氫化鈉、三醋酸硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉為 氫化劑，進(jìn)行比較，結(jié)果如表2所示。
[0030] 表3第二步還原反應(yīng)的氫化劑的選擇
[0032]由表3可以看出，NaBHAc3作為氫化劑時(shí)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率最低;NaBH3CN作為氫化劑時(shí)， 加氫轉(zhuǎn)化率有所改善，但反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng);NaBH4轉(zhuǎn)化率最好，且反應(yīng)時(shí)間最短。綜上所述，采 用NaBH4作為氫化劑為最優(yōu)操作條件。
[0033]催化劑使用量的考察
[0034] 表4硼氫化鈉催化劑的反應(yīng)條件比較
[0035]
[0036] 由表4可以看出，2.0eq NaBH4、1.5eq NaBH4與l.Oeq NaBH4作為催化劑時(shí)，轉(zhuǎn)化率 基本無(wú)差別，考慮到催化劑使用量多后處理復(fù)雜，綜上所述，1. 〇eq NaBH4作為催化劑，實(shí)驗(yàn) 條件較好。
[0037]精制溶劑考察：
[0038] 本發(fā)明對(duì)于富馬酸沃諾拉贊重結(jié)晶進(jìn)行了研究，采用甲醇、乙醇、丙酮、乙腈作為 溶劑時(shí)，將底物(D)分散于溶劑中，以使底物充分溶解。
[0039] 表5富馬酸沃諾拉贊重結(jié)晶不同溶劑的比較
[0041] 由表5可以看出，乙醇、乙腈與四氫呋喃作為精制溶劑時(shí)，精制效果較差，均有大于 0.1%的雜質(zhì)，采用甲醇作為精制溶劑時(shí)，精制效果較好，所有雜質(zhì)均小于0.1%，且收率較 高，綜上所述，采用甲醇作為精制溶劑，實(shí)驗(yàn)條件較好。
【具體實(shí)施方式】
[0042] 實(shí)施例1:3-胺甲基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1Η-吡咯(3)的合成 [0043] 在室溫下，向甲醇（1500.0ml)中加入3-腈基-5-(2-氟-苯基）-1-(吡啶-3-磺酰 基)-1Η-吡咯（150.0g)和10%Pd/C(15.0g)，置換氫氣后，與latm壓力下，攪拌反應(yīng)6h，過濾 掉Pd/C，濾液減壓蒸除溶劑，得到136.5g標(biāo)題化合物(3)(收率為90 % )。
[0044] lH-NMR(500MHz，d6-CD30D)，8.868~8.878(d，J = 5，lH)，8.578(s，lH)，7.883~ 7.899(d，J = 8，lH)，7.609~7.634(m，lH)，7.490~7.532(m，2H)，7.211~7.248(m，2H)， 7.133~7.163(m，lH)，6.367(s，lH)，4.358(s，2H)。
[0045] HPLC的分析條件：
[0046] 高效液相色譜儀配備紫外檢測(cè)器 [0047] 色譜柱:普通C18柱
[0048] 檢測(cè)波長(zhǎng)：230nm
[0049] 柱溫:室溫
[0050] 進(jìn)樣量：10μ1
[00511 流動(dòng)相：以0. 025mol/L磷酸二氫鉀溶液(用三乙胺調(diào)節(jié)PH值至5.5)為流動(dòng) [0052]相A，乙腈為流動(dòng)相B，按下表進(jìn)行洗脫。
[0053] 流速為每分鐘1.0ml
[0055]實(shí)施例2:富馬酸沃諾拉贊（1)的合成
[0056]氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將36ml N，N-二甲基乙酰胺加入至于燥的100mL反應(yīng)瓶中，攪拌下降 溫至-5~5°C，控溫_5°C加入12.0g硼氫化鈉，制成硼氫化鈉的N，N-二甲基乙酰胺溶液，備 用。
[0057] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向2000mL反應(yīng)釜中依次加入1000ml甲醇、100.0g 3-胺甲基-5-(2-氟-苯基）-1-(吡啶-3-磺酰基)-1Η-吡咯及81.6g三聚甲醛，20°C攪拌2h;將體系降溫到-5 °C，控溫滴加上述硼氫化鈉的N，N-二甲基乙酰胺溶液;滴畢，繼續(xù)控溫-5°C攪拌3h;
[0058] 反應(yīng)畢，控溫至20°C，將700ml IN鹽酸滴加到反應(yīng)體系中，攪拌lh;滴加290ml濃氨 水，乙酸乙酯萃取兩次(500ml/次）；合并有機(jī)相，水洗兩次(300ml/次），300ml飽和氯化鈉洗 滌，100g無(wú)水硫酸鈉干燥lh;過濾，減壓蒸除溶劑。向剩余物中加入400ml乙酸乙酯和600ml N，N-二甲基乙酰胺攪拌溶解，加熱至50°C，加入70.0g富馬酸;繼續(xù)控溫50°C攪拌0.5h，冷卻 至20°C，繼續(xù)攪拌2h;過濾，加750ml甲醇，70°C油浴加熱回流溶解，冷卻析晶；過濾，甲醇重 結(jié)晶，過濾，減壓干燥得到114.2g目標(biāo)產(chǎn)物。（收率為82 % )。
[0059] 咕-匪1?(5001!^，(16-〇150):10.114(8,2!〇,8.887~8.877((1，了 = 5抱，1!〇,8.562(8， lH)，7.895~7.879(d，J = 8Hz，lH)，7.784(s，lH)，7.627~7.601(q，lH)，7.545~7.504(q， lH)，7.2477~204(q，2H)，7.113~7.083(t，lH，），6.510(s，lH)，6.487(s，2H)，3.926(s， 2H)，2.462(s，3H)〇
[0060] HPLC:99.1%。
[00611 HPLC的分析條件：
[0062]高效液相色譜儀配備紫外檢測(cè)器 [0063] 色譜柱:普通C18柱 [0064] 檢測(cè)波長(zhǎng)：230nm
[0065] 柱溫:室溫
[0066] 進(jìn)樣量：10μ1
[0067] 流動(dòng)相：以0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液（用三乙胺調(diào)節(jié)PH值至5.5)為流動(dòng)相六，乙 腈為流動(dòng)相B，按下表進(jìn)行洗脫。
[0068] 流速為每分鐘1.0ml
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種吡咯衍生物的富馬酸鹽的制備方法，其特征在于： 以3-臆基-5-(2-氣-苯基)-1_([1比啶-3-橫?；?-1!1-[1比略為起始原料，以？(1/(]加氫還 原，得到3-胺甲基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1Η-吡咯;與多聚甲醛在硼氫化鈉 還原后，再與富馬酸成鹽，得到最終化合物富馬酸沃諾拉贊。
【專利摘要】本發(fā)明涉及以3-腈基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1H-吡咯(2)為起始原料，以Pd/C加氫還原，得到3-胺甲基-5-(2-氟-苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-比咯(3)；3與多聚甲醛在硼氫化鈉還原后，再與富馬酸成鹽，得到最終化合物富馬酸沃諾拉贊(1)；此制備方法簡(jiǎn)便易行、收率高，質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C57/15, C07D401/12, C07C51/41
【公開號(hào)】CN105503828
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510976634
【發(fā)明人】程剛
【申請(qǐng)人】北京康立生醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2015年12月24日