利奈唑胺晶型b的制備方法
【專利說(shuō)明】
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于晶型技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利奈唑胺晶型B的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 利奈唑胺(Linezolid)，化學(xué)名：（S)- N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代- 5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，是第一個(gè)人工合成的用于臨床的新型噁唑烷酮類抗菌藥，用于 治療革蘭陽(yáng)性（G+ )球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎 (HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬(wàn)古霉素腸球菌 (VER)感染，其分子式為C 16H2〇FN3〇4,具有如下式（I)的結(jié)構(gòu)：
(I) 利奈唑胺現(xiàn)已報(bào)道了多種晶型，文獻(xiàn)(J. Med. Chem.39(3)673-679,1996)公開(kāi)了利奈 唑胺晶型I，其熔點(diǎn)為 181.5-182.5°C，紅外光譜吸收在3284、3092、1753、1728、1649、1565、 1519^1447^1435cm _1〇
[0004] 專利US6444813和US6559305公開(kāi)了利奈唑胺晶型II及其制備方法，粉末X-射線2Θ 值在7.10，9· 54,13.88，14.23,16.18,16.79,17.69,19.41，19.69,19.93,21.61，22.39， 22.84,23.52,24.16,25.28,26.66,27.01和27.77處有特征峰。
[0005] 胃〇2〇〇5/〇3553〇公開(kāi)了利奈唑胺晶型111及其制備方法，粉末乂-射線20值在7.6， 9·6，13·6，14·9，18·2，18·9,21·2,22·3,25·6,26·9,27·9 和 29.9 處有特征峰。
[0006] CN101262853A公開(kāi)了利奈唑胺晶型IV及其制備方法，粉末X-射線2Θ值在7.4，9.4， 13.6，14.8，15.2，15.4，16.3，16.9，18.0，18.8,21.0,22.3和29.7處有特征峰。
[0007] 〇~1〇226〇2228公開(kāi)了利奈唑胺晶型￥及其制備方法，粉末乂-射線20值在7.36， 9·28，13·44，14·62，16·76，17·94，18·43，18·67，19·77,20·68,20·92,22·14,25·40,26·80， 27 · 67，28 · 34，29 · 68，33 · 63 和 34 · 10處有特征峰。
[0008] 〇價(jià)〇285〇2898公開(kāi)了利奈唑胺晶型￥1及其制備方法，粉末乂-射線20值在11.25， 16.27，16.70，18.95，19.69,22.73,25.09,25.31，26.22,26.55,27.54和29.60處有特征峰。
[0009] 奈唑胺晶型Β，其粉末X-射線衍射光譜的2Θ值在9.43，11.29，13.27，15.55，16.69， 19.04，21.92和22.35處有特征峰。奈唑胺晶型Β具有粒徑小，分布均勻，不需要碾磨過(guò)篩，且 溶出效果好，非常適宜藥物制劑的開(kāi)發(fā)。
[0010] 利奈唑胺鹽酸鹽是制備奈唑胺晶型Β的關(guān)鍵原料，但是利奈唑胺鹽酸鹽不穩(wěn)定，特 別是在有水的環(huán)境中，容易吸潮變質(zhì)，不方便保存和運(yùn)輸?，F(xiàn)有文獻(xiàn)US2009062534和 TO2008000418報(bào)道的制備利奈唑胺鹽酸鹽，是在丙酮、乙腈、乙酸乙酯或四氫呋喃等有機(jī)溶 劑進(jìn)行，該方法不僅收率低、而且容易導(dǎo)致成品利奈唑胺晶型B的殘留溶劑超標(biāo)，影響藥品 使用的安全性。
[0011]因此，研制開(kāi)發(fā)一種新的制備高純度、高收率且無(wú)殘留溶劑的利奈唑胺晶型B的方 法是目前亟待解決的新課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的在于提供利一種奈唑胺晶型B的制備方法，該制備方法工藝參數(shù)簡(jiǎn) 單、容易控制，且重現(xiàn)性好，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0013] 本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)： 利奈唑胺晶型B的制備方法，其包括如下步驟： (1) 將利奈唑胺粗品置于有機(jī)溶劑中，加熱溶解； (2) 通入氯化氫氣體，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至1~3，冷卻至室溫，攪拌，收集利奈唑胺鹽酸鹽固 體； (3) 將步驟(2)所得利奈唑胺鹽酸鹽置于水中，加熱； (4) 用堿調(diào)節(jié)步驟(3)所得溶液至pH2 7,攪拌析晶，過(guò)濾干燥得到利奈唑胺晶型B。
[0014] 其中，步驟（1)中，利奈唑胺粗品的化學(xué)純度在90%以上，優(yōu)選化學(xué)純度為95%以上。 利奈唑胺粗品的化學(xué)純度越高，所得利奈唑胺晶型B的化學(xué)純度也越高。
[0015] 步驟（1)中，所述有機(jī)溶劑選自甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯、甲醇、乙醇、 異丙醇、丁醇，優(yōu)選甲苯、乙醇。
[0016] 步驟（1)中，所述的加熱溫度為室溫至回流溫度，優(yōu)選60°C~100°C，更優(yōu)選70°090 °C，最優(yōu)選 70°C~80°C。
[0017]步驟（1)中，所述的利奈唑胺和有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比（g/ml)為1:40~70，優(yōu)選1: 45~55,更優(yōu)選1:50~55。
[0018] 步驟(2)中，所述反應(yīng)液的pH=l ·0~2· 5，優(yōu)選pH=l · 5~2·0。
[0019] 步驟(2)中，所述的攪拌時(shí)間無(wú)具體要求，一般依據(jù)利奈唑胺的投入量而定。為了 提高利奈唑胺鹽酸鹽的收率，可以適當(dāng)延長(zhǎng)攪拌時(shí)間，優(yōu)選攪拌時(shí)間為lh~12h，更優(yōu)選2h~ 6h〇
[0020] 步驟(2)中，所得到的利奈唑胺鹽酸鹽為無(wú)定型，其XRD圖譜基本如圖2所示。
[0021 ]步驟(3)中，水的體積一般為利奈唑胺鹽酸鹽的質(zhì)量的30~50倍，優(yōu)選40~45倍。
[0022] 步驟(3)中，所述加熱溫度為30°C~70°C，優(yōu)選40°C~60°C，更優(yōu)選40°C~50°C。
[0023] 步驟(4)中，所述堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氨水中的一種或兩種以上以任意比例混合所得的混合物，優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀。
[0024] 步驟(4)中，所述溶液的pH=8~10,優(yōu)選pH=9~10。
[0025] 步驟(4)中，析晶結(jié)束后，一般還進(jìn)行自然冷卻過(guò)程，優(yōu)選自然冷卻至室溫。
[0026] 步驟(4)中，過(guò)濾獲得利奈唑胺晶型B后，可按本領(lǐng)域常規(guī)方法進(jìn)行干燥處理，如真 空干燥，優(yōu)選40°C_50°C真空干燥。
[0027] 在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí) 例。
[0028]本發(fā)明提供的利奈唑胺晶型B的制備方法，通過(guò)采用利奈唑胺為原料，在有機(jī)溶劑 中與鹽酸成鹽，解決了利奈唑胺鹽酸鹽收率低，保存和運(yùn)輸不方便的問(wèn)題；同時(shí)在析晶過(guò)程 中使用水作為溶劑，有效解決了利奈唑胺成品中殘留溶劑超標(biāo)的問(wèn)題。本發(fā)明所得利奈唑 胺晶型B成品純度高，化學(xué)純度達(dá)到99.0%以上，甚至達(dá)到99.9%以上;收率高，達(dá)到80%以上， 幾乎無(wú)溶劑殘留且操作簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0029]圖1:利奈唑胺晶型B的XRD圖譜 圖2:無(wú)定型利奈唑胺鹽酸鹽的XRD圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0030]為體現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案及其所取得的效果，下面將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做 進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并未局限于具體實(shí)施例。
[0031 ] 實(shí)施例1 將利奈唑胺粗品10.〇g，化學(xué)純度為96.5%，甲苯500 ml置于反應(yīng)瓶中，攪拌加熱至70 °C~80°C，固體溶解，通入氯化氫氣體，反應(yīng)液立刻生成白色渾濁，當(dāng)反應(yīng)液pH=2.0~2.5時(shí)， 停止通入氯化氫氣體，反應(yīng)液自然冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，洗滌。濾餅在40°050 °C真空干燥得到無(wú)定型利奈唑胺鹽酸鹽。
[0032]將無(wú)定型利奈唑胺鹽酸鹽轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶中，加入40倍體積量的水，攪拌加熱至40 °C，滴加10%碳酸鉀溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH=9~10，攪拌析晶，自然冷卻至室溫，過(guò)濾，水洗。所得 濾餅在40°C~50°C，真空干燥4~6小時(shí)得到9. lg利奈唑胺晶型B，化學(xué)純度99.8%，未檢測(cè)到有 機(jī)溶劑殘留，其XRD圖譜基本如圖1所示。
[0033] 實(shí)施例2 將利奈唑胺粗品50g，化學(xué)純度為96.5%，乙醇2.5L置于反應(yīng)瓶中，攪拌加熱至60°070 °C，固體溶解，通入氯化氫氣體，反應(yīng)液立刻生成白色渾濁，當(dāng)反應(yīng)液pH=l. 5~2.0時(shí)，停止通 入氯化氫氣體，反應(yīng)液自然冷卻至室溫，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，洗滌。濾餅在40°C~50°C真空 干燥得到無(wú)定型利奈唑胺鹽酸鹽。
[0034]將無(wú)定型利奈唑胺鹽酸鹽轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶中，加入45倍體積量的水，攪拌加熱至40 °C，滴加10%碳酸鉀溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH=9~10，攪拌析晶，自然冷卻至室溫，過(guò)濾，水洗。所得 濾餅在40°C~50°C，真空干燥4~6小時(shí)得到45.6g利奈唑胺晶型B，化學(xué)純度99.9%，未檢測(cè)到 有機(jī)溶劑殘留，其XRD圖譜基本如圖1所示。
[0035] 實(shí)施例3工藝參數(shù)考察 操作基本同實(shí)施例1，結(jié)果見(jiàn)表一、表二、表三。
[0036] 表一、考察不同溶劑及其用量對(duì)利奈唑胺晶型B的收率、純度和殘留溶劑的影響。
ΝΑ:未檢測(cè)到 表二、使用甲苯作溶劑，考察通入氯化氫氣體后，反應(yīng)液的pH值對(duì)利奈唑胺晶型Β的收 率的影響。
[0037 ]表三、考察水的用量對(duì)利奈唑胺晶型Β的收率、純度和殘留溶劑的影響。
ΝΑ:未檢測(cè)到 表四、考察析晶溫度對(duì)利奈唑胺晶型Β的收率的影響。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 利奈唑胺晶型B的制備方法，包括如下步驟： (1) 將利奈唑胺粗品置于有機(jī)溶劑中，加熱溶解； (2) 通入氯化氫氣體，調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至1~3,冷卻至室溫，攪拌，收集利奈唑胺鹽酸鹽固 體； (3) 將步驟(2)所得利奈唑胺鹽酸鹽置于水中，加熱； (4) 用堿調(diào)節(jié)步驟(3)所得溶液至pH2 7,攪拌析晶，過(guò)濾得到利奈唑胺晶型B。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，利奈唑胺粗品的化學(xué)純度 在90%以上，優(yōu)選化學(xué)純度為95%以上。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述有機(jī)溶劑選自甲苯、 鄰二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇，優(yōu)選甲苯、乙醇。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的加熱溫度60°0100 °C，優(yōu)選 70°C~90°C，更優(yōu)選 70°C~80°C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的利奈唑胺和有機(jī)溶 劑的質(zhì)量體積比（g/ml)為1:40~70，優(yōu)選1:45~55，更優(yōu)選1:50~55。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，所述反應(yīng)液的pH=1.0~ 2.5，優(yōu)選卩!1=1.5~2.0。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，水的體積為利奈唑胺質(zhì)量 的30~50倍，優(yōu)選40~45倍。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述加熱溫度為30°070 °C，優(yōu)選 40°C~60°C，更優(yōu)選 40°C~50°C。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述堿選自碳酸鈉、碳酸 氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水中的一種或兩種以上以任意比例混合所 得的混合物，優(yōu)選碳酸鈉或碳酸鉀。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述溶液的pH=8~10,優(yōu) 選pH=9~10。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種利奈唑胺晶型B的制備方法，通過(guò)采用利奈唑胺為原料，在有機(jī)溶劑中與鹽酸成鹽，解決了利奈唑胺鹽酸鹽收率低，保存和運(yùn)輸不方便的問(wèn)題；同時(shí)在析晶過(guò)程中使用水作為溶劑，有效解決了利奈唑胺成品中殘留溶劑超標(biāo)的問(wèn)題。該方法所得產(chǎn)品收率高、純度高，且操作簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D263/20
【公開(kāi)號(hào)】CN105524009
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610015921
【發(fā)明人】楊勇, 陳安豐, 周君安, 葛旭, 周炳城, 喬智濤, 劉丙賢
【申請(qǐng)人】江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月27日
【申請(qǐng)日】2016年1月12日