由2-硫代苯并噻唑制備2,2’-二硫代二苯并噻唑的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及2，2 ’ -二硫代二苯并噻唑的制備方法，尤其涉及一種由2-硫代苯并噻唑制備2，2，-二硫代二苯并噻唑的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]2，2’_二硫代二苯并噻唑(簡(jiǎn)稱DM)是合成AE-活性酯、頭孢他啶活性酯、頭孢克肟活性酯以及頭孢地尼活性酯的主要原料，而AE-活性酯是生產(chǎn)第三代頭孢菌類抗生素頭孢曲松、頭孢噻肟的重要中間體，頭孢他啶活性酯是生產(chǎn)頭孢他啶的主要原料，頭孢克肟活性酯是生產(chǎn)頭孢克肟的主要原料，頭孢地尼活性酯是生產(chǎn)頭孢地尼的主要原料，因此在合成生產(chǎn)上述各類活性酯物質(zhì)時(shí)須嚴(yán)格要求原料DM的產(chǎn)品質(zhì)量，以滿足最終合成藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。目前用于醫(yī)藥生產(chǎn)的DM是由2-硫代苯并噻唑(簡(jiǎn)稱M)作為原料制備，為使制備的DM質(zhì)量符合醫(yī)藥生產(chǎn)要求，M在反應(yīng)前需經(jīng)過精制處理，M的精制過程不僅帶來生產(chǎn)成本的增加，還會(huì)產(chǎn)生大量廢水，造成污染。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種由2-硫代苯并噻唑制備2，2’_二硫代二苯并噻唑的方法，該方法中使用工業(yè)級(jí)2-硫代苯并噻唑不需精制，可直接參與反應(yīng)，制得的2，2 ’ -二硫代二苯并噻唑能夠達(dá)到醫(yī)藥生產(chǎn)所用原料的標(biāo)準(zhǔn)。
[0004]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的由2-硫代苯并噻唑制備2，2’ -二硫代二苯并噻唑的方法，包括以下步驟:
[0005]a、將2-硫代苯并噻唑溶于甲醇和三氯甲烷的混合溶劑中，加入催化劑四丁基溴化銨，在溫度40?45°C下通入臭氧，攪拌反應(yīng)I?1.5h;所述混合溶劑中甲醇與三氯甲烷的體積比為(I?3):1，所述催化劑加入量為2-硫代苯并噻唑重量的I?1.2%。；
[0006]b、待步驟a反應(yīng)完成，停止通入臭氧，繼續(xù)攪拌，在反應(yīng)溫度下保溫I?1.5小時(shí)，后冷卻至5?10°C，最后經(jīng)過濾、真空干燥處理，得到2，2 ’ -二硫代二苯并噻唑。
[0007]作為對(duì)上述方法的限定，所述步驟a中2-硫代苯并噻唑與混合溶劑的用量配比為lkg:(8?8.2)L。
[0008]作為對(duì)上述方法的限定，所述步驟a中臭氧通入量為2-硫代苯并噻唑重量的16%?18%。
[0009]作為對(duì)上述方法的限定，所述步驟b的過濾處理采用離心過濾方式。
[0010]作為對(duì)上述方法的限定，所述真空干燥采用雙錐真空干燥機(jī)。
[0011 ]本發(fā)明所述的由2-硫代苯并噻唑制備2，2，-二硫代二苯并噻唑的方法中，以甲醇與三氯甲烷的混合溶液一方面作為溶解工業(yè)級(jí)M的溶劑，另一方面作為M與臭氧催化反應(yīng)生產(chǎn)DM的反應(yīng)溶劑，再一方面作為溶解雜質(zhì)純化DM的溶劑，具有重要的作用。另外，由M制備DM的反應(yīng)中，氧化劑和催化劑的選取至關(guān)重要，選取的氧化劑和催化劑要能使反應(yīng)快速、高效地進(jìn)行，既要保證M能盡量多得被氧化成DM，提高回收率，又要保證各類雜質(zhì)不影響氧化反應(yīng)的同時(shí)還不會(huì)被引入到產(chǎn)物DM中，以得到高純度的DM，在各類因素的影響下綜合考慮，選取臭氧為氧化劑，四丁基溴化銨為催化劑。而且，臭氧、四丁基溴化銨與混合溶劑這三種物質(zhì)的選取是相互影響相互制約的，需要綜合考慮才能使反應(yīng)結(jié)果滿足生產(chǎn)要求。
[0012]綜上所述，采用本發(fā)明的由2-硫代苯并噻唑制備2，2’ -二硫代二苯并噻唑的方法，使用工業(yè)級(jí)M作為原料，不需對(duì)M進(jìn)行精制，直接參與反應(yīng)，制備的DM能夠達(dá)到醫(yī)藥生產(chǎn)所用原料的標(biāo)準(zhǔn)。該方法反應(yīng)速率快、收率高，獲得的DM純度高、質(zhì)量好，能夠達(dá)到藥品合成原料標(biāo)準(zhǔn)，可直接用于AE-活性酯或其它藥品中間體、藥品的合成反應(yīng)。此外，本發(fā)明方法工藝簡(jiǎn)單，條件溫和、安全，易于控制，使用的溶劑污染小，易回收，生產(chǎn)成本低，適于大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0013]實(shí)施例一
[0014]本實(shí)施例涉及由2-硫代苯并噻唑制備2，2’ -二硫代二苯并噻唑的方法。使用的原料M為工業(yè)級(jí)產(chǎn)品，M含量為90-98 %。
[0015]實(shí)施例1.1
[0016]由2-硫代苯并噻唑制備2，2’ -二硫代二苯并噻唑，具體包括如下步驟:
[0017]a、將125kg 2_硫代苯并噻唑溶于1000L甲醇與三氯甲烷1:1 (v/v)的混合溶液中，加入催化劑四丁基溴化銨0.125kg，然后加熱使反應(yīng)體系升溫至40°C后，以9.3立方/小時(shí)通入20kg臭氧，在90轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速度下反應(yīng)Ih;
[0018]b、待步驟a反應(yīng)完成，停止通入臭氧，繼續(xù)攪拌，在40°C下使體系物料保溫I小時(shí)后，通冷鹽水降溫至10°c，將冷卻后的體系物料通過離心機(jī)以每分鐘900轉(zhuǎn)進(jìn)行過濾，收集固體，最后在雙錐真空干燥機(jī)中以真空度0.09-0.0951^&，溫度80-90°(3對(duì)固體干燥4-5小時(shí)，得到產(chǎn)品2，2’-二硫代二苯并噻唑120kg，反應(yīng)收率達(dá)到96.5%。
[0019]獲得的產(chǎn)品2，2 ’-二硫代二苯并噻唑，熔點(diǎn)為180°C_182°C，純度^99% ;該產(chǎn)品可直接用于AE-活性酯、頭孢他啶活性酯、頭孢克肟活性酯或頭孢地尼活性酯的合成反應(yīng)。
[0020]實(shí)施例1.2
[0021 ]由2-硫代苯并噻唑制備2，2 ’ -二硫代二苯并噻唑，具體包括如下步驟:
[0022]a、將250kg 2_硫代苯并噻唑溶于2050L甲醇與三氯甲烷2: l(v/v)的混合溶液中，加入催化劑四丁基溴化銨0.30kg，然后加熱使反應(yīng)體系升溫至42°C后，以9.3立方/小時(shí)通入45kg臭氧，在90轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速度下反應(yīng)Ih;
[0023]b、待步驟a反應(yīng)完成，停止通入臭氧，繼續(xù)攪拌，在42°C下使體系物料保溫1.5小時(shí)后，通冷鹽水降溫至8°C，將冷卻后的體系物料通過離心機(jī)以每分鐘900轉(zhuǎn)進(jìn)行過濾，收集固體，最后在雙錐真空干燥機(jī)中以真空度0.09-0.0951^&，溫度80-90°(3對(duì)固體干燥4-5小時(shí)，得到產(chǎn)品2，2’_二硫代二苯并噻唑241kg，反應(yīng)收率達(dá)到97%。
[0024]獲得的產(chǎn)品2，2二硫代二苯并噻唑，熔點(diǎn)為180°C_182°C，純度^99% ；該產(chǎn)品可直接用于AE-活性酯、頭孢他啶活性酯、頭孢克肟活性酯或頭孢地尼活性酯合成反應(yīng)。
[0025]實(shí)施例1.3
[0026]由2-硫代苯并噻唑制備2，2’ -二硫代二苯并噻唑，具體包括如下步驟:
[0027]a、將375kg 2_硫代苯并噻唑溶于3050L甲醇與三氯甲烷3: l(v/v)的混合溶液中，加入催化劑四丁基溴化銨0.41kg，然后加熱使反應(yīng)體系升溫至44°C后，以9.3立方/小時(shí)通入65kg臭氧，在90轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速度下反應(yīng)1.5h;
[0028]b、待步驟a反應(yīng)完成，停止通入臭氧，繼續(xù)攪拌，在44°C下使體系物料保溫1.5小時(shí)后，通冷鹽水降溫至5°C，將冷卻后的體系物料通過離心機(jī)以每分鐘900轉(zhuǎn)進(jìn)行過濾，收集固體，最后在雙錐真空干燥機(jī)中以真空度0.09-0.0951^&，溫度80-90°(3對(duì)固體干燥4-5小時(shí)，得到產(chǎn)品2，2二硫代二苯并噻唑364kg，反應(yīng)收率達(dá)到97.6%。
[0029]獲得的產(chǎn)品2，2’-二硫代二苯并噻唑，熔點(diǎn)為180°0182°(3，純度^99%;該產(chǎn)品可直接用于AE-活性酯、頭孢他啶活性酯、頭孢克肟活性酯或頭孢地尼活性酯的合成反應(yīng)。
[0030]實(shí)施例二
[0031]本實(shí)施例涉及一組關(guān)于由2-硫代苯并噻唑制備2，2’_二硫代二苯并噻唑的對(duì)照實(shí)驗(yàn)。
[0032]實(shí)施例2.1
[0033]與實(shí)施例1.3相同，結(jié)果為反應(yīng)收率達(dá)到97.6%，產(chǎn)品2，2 ’ _二硫代二苯并噻唑的熔點(diǎn)為180°C_182°C，純度^99%，可直接用于AE-活性酯、頭孢他啶活性酯、頭孢克肟活性酯或頭孢地尼活性酯的合成反應(yīng)。
[0034]實(shí)施例2.2
[0035]與實(shí)施例1.3基本相同，不同之處反應(yīng)中不加入催化劑四丁基溴化銨，反應(yīng)3h，保溫3h，得到的結(jié)果為反應(yīng)收率達(dá)到95%，產(chǎn)品2，2 ’-二硫代二苯并噻唑的熔點(diǎn)低于177°C，純度為97 %，不符合醫(yī)藥原料要求，不可直接用于AE-活性酯、頭孢他啶活性酯、頭孢克肟活性酯或頭孢地尼活性酯的合成反應(yīng)。
[0036]實(shí)施例2.3
[0037]與實(shí)施例1.3基本相同，不同之處在于不使用混合溶劑而以甲醇溶解M，以雙氧水替代臭氧，且反應(yīng)中不加入催化劑四丁基溴化銨，反應(yīng)3h，保溫3h，得到的結(jié)果為反應(yīng)收率達(dá)到90.5%，產(chǎn)品2，2二硫代二苯并噻唑的熔點(diǎn)低于172°C，純度為87.2%，不符合醫(yī)藥原料要求，不可直接用于AE-活性酯、頭孢他啶活性酯、頭孢克肟活性酯或頭孢地尼活性酯的合成反應(yīng)。
[0038]對(duì)比實(shí)施例2.1、2.2、2.3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，本發(fā)明所述的由2_硫代苯并噻唑制備2，2 ’ -二硫代二苯并噻唑的方法，使用工業(yè)級(jí)M作為原料，不需對(duì)M精制，直接參與反應(yīng)，制備的DM純度高、質(zhì)量好，能夠達(dá)到藥品合成原料標(biāo)準(zhǔn)，可直接用于AE-活性酯或其它藥品中間體、藥品的合成反應(yīng)。此外，本發(fā)明方法反應(yīng)速率快、收率高，工藝簡(jiǎn)單，條件溫和、安全，易于控制，使用的溶劑污染小，易回收，生產(chǎn)成本低，適于大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種由2-硫代苯并噻唑制備2，2 ’ -二硫代二苯并噻唑的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟: a、將2-硫代苯并噻唑溶于甲醇和三氯甲烷的混合溶劑中，加入催化劑四丁基溴化銨，在溫度40?45°C下通入臭氧，攪拌反應(yīng)I?1.5h;所述混合溶劑中甲醇與三氯甲烷的體積比為(I?3):1，所述催化劑加入量為2-硫代苯并噻唑重量的I?1.2%。； b、待步驟a反應(yīng)完成，停止通入臭氧，繼續(xù)攪拌，在反應(yīng)溫度下保溫I?1.5小時(shí)，后冷卻至5?10°C，最后經(jīng)過濾、真空干燥處理，得到2，2二硫代二苯并噻唑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由2-硫代苯并噻唑制備2，2，-二硫代二苯并噻唑的方法，其特征在于:所述步驟a中2-硫代苯并噻唑與混合溶劑的用量配比為Ikg: (8?8.2)L。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由2-硫代苯并噻唑制備2，2，-二硫代二苯并噻唑的方法，其特征在于:所述步驟a中臭氧通入量為2-硫代苯并噻唑重量的16%?18%。4.根據(jù)權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的由2-硫代苯并噻唑制備2，2’ -二硫代二苯并噻唑的方法，其特征在于:所述步驟b的過濾處理采用離心過濾方式。5.根據(jù)權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的由2-硫代苯并噻唑制備2，2，-二硫代二苯并噻唑的方法，其特征在于:所述真空干燥采用雙錐真空干燥機(jī)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種由2-硫代苯并噻唑制備2,2’-二硫代二苯并噻唑的方法，是將2-硫代苯并噻唑溶于甲醇和三氯甲烷的混合溶劑，加入催化劑四丁基溴化銨，在溫度40～45℃下通入臭氧，攪拌反應(yīng)1～1.5h，待反應(yīng)完成，停止通入臭氧，繼續(xù)攪拌，在反應(yīng)溫度下保溫1～1.5小時(shí)，后冷卻至5～10℃，最后經(jīng)過濾、真空干燥處理，得到2,2ˊ-二硫代二苯并噻唑。采用本發(fā)明方法，不需對(duì)M進(jìn)行精制，反應(yīng)制備的DM能夠達(dá)到醫(yī)藥生產(chǎn)所用原料的標(biāo)準(zhǔn)，可直接用于AE-活性酯或其它藥品中間體、藥品的合成反應(yīng)。此外，本發(fā)明方法工藝簡(jiǎn)單，條件溫和、安全，易于控制，使用的溶劑污染小，易回收，生產(chǎn)成本低，適于大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。
【IPC分類】C07D277/78
【公開號(hào)】CN105524015
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201511016129
【發(fā)明人】劉振強(qiáng), 董永利, 王榮霞
【申請(qǐng)人】河北合佳醫(yī)藥科技集團(tuán)有限公司
【公開日】2016年4月27日
【申請(qǐng)日】2015年12月29日