一種帕波西比雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種帕波西比(Palbociclib)雜質(zhì)的制備方法。 【背景技術(shù)】
[0003] 如上述結(jié)構(gòu)化合物（I)為一種帕波西比關(guān)鍵雜質(zhì)，其化學(xué)名為:6_乙?；?8-環(huán)戊 基-5-甲基-2-[ [ 5-(哌嗪-1-B0C)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2，3-D]嘧啶-7-酮。
[0004] 帕波西比的化學(xué)名是6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基_2-[[5-(哌嗪-1-基）吡啶-2-基]氨基]-8H-啦啶并[2,3-D]啼啶-7-酮。是一種□服的抗腫瘤藥物，通過抑制細(xì)胞周期素 依賴性激酶4、6,調(diào)節(jié)細(xì)胞周期發(fā)揮作用。主要通過抑制⑶K4/6活性從而阻止細(xì)胞由G1期到 S期進(jìn)而抑制DNA的合成。它最早進(jìn)入人們的視野是在2012年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上 (SABCS)，一經(jīng)發(fā)布就引起行業(yè)廣泛關(guān)注。這款藥物與來曲唑合并用藥作為一線療法用于先 前未接受過系統(tǒng)治療的雌激素受體陽性(ER+)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陰性晚期乳腺 癌絕經(jīng)后女性。
[0005] 帕波西比的合成有多條路線，但最后一步均為以下步驟：
[0007] 即在質(zhì)子酸的作用下將-1步中間體化合物（II)哌嗪端的B0C保護(hù)基水解脫除，并 將吡啶環(huán)上6位乙烯基烷基醚水解同時(shí)重排為乙酰基后制得帕波西比。如W02005005426中 使用羥乙磺酸，水、甲醇為溶劑，加熱至55~60°C后完成該步反應(yīng)；W02008032157、 TO2010039997等中使用鹽酸，二氯甲烷為溶劑完成該反應(yīng);W02014128588中使用甲基磺酸， 水、甲醇的混合溶劑進(jìn)行該反應(yīng)。
[0008] 由于該步反應(yīng)需要水解化合物(II)中兩個(gè)基團(tuán)，不可避免存在其中一個(gè)較難水解 的基團(tuán)反應(yīng)不完全的現(xiàn)象產(chǎn)生，從而成為雜質(zhì)而殘留，影響成品品質(zhì)。通過大量實(shí)驗(yàn)我們發(fā) 現(xiàn)該化合物即為化合物(I)。如何高效獲取化合物（1)對(duì)控制帕波西比原料藥的質(zhì)量有重要 意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]在帕波西比原料藥的研發(fā)過程中的，我們發(fā)現(xiàn)一種帕波西比雜質(zhì)的制備方法，其 特征在于：
[0011] 該方法采用以鹽酸、甲基磺酸、對(duì)甲苯磺酸等作為質(zhì)子酸進(jìn)行反應(yīng)。
[0012] -種帕波西比雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：
[0013] 攪拌反應(yīng)的條件為:溶劑為甲醇、水、60°C，8h。本發(fā)明探索并開發(fā)出了一種制備帕 波西比關(guān)鍵雜質(zhì)化合物（I)的方法，該方法采用以鹽酸、甲基磺酸、對(duì)甲苯磺酸等作為質(zhì)子 酸合成化合物（I)時(shí)在不同時(shí)間下取樣，將反應(yīng)中和至pH>=8后將析出的固體濾出，干燥， HPLC檢測(cè)（C18色譜柱;流動(dòng)相:A: 0.05 % TFA水，B:乙腈;檢測(cè)器:UV 357nm;流速:4mL/min; 取10mg樣品用lmL甲醇超聲溶解，過濾后上樣），面積歸一化法確定各化合物相對(duì)含量，了解 水解反應(yīng)的狀態(tài)。進(jìn)而確定最佳的化合物(I)的制備條件。
[0014] 結(jié)果如表1所示。
[0015] 表1不同酸下水解反應(yīng)的比較
[0017] 由上表可見，對(duì)甲苯磺酸對(duì)化合物（II)的水解時(shí)更傾向于優(yōu)先水解吡啶環(huán)上6位 乙烯基烷基醚，更有利于制得化合物(I)。
[0018] 本發(fā)明提供的制備化合物(I)的方法一般性操作如下：
[0019] 將化合物（II)投入適當(dāng)體積甲醇水溶液，加入適當(dāng)濃度的酸，在適當(dāng)溫度下攪拌 反應(yīng)適當(dāng)時(shí)間，降溫，堿液中和，過濾，干燥，硅膠柱層析純化得化合物(I)。
[0020] 在上述制備方法中，所述"適當(dāng)體積甲醇水溶液"為化合物（II)的重量體積比1:16 的1:1甲醇/水溶液。"適當(dāng)濃度的酸"為2當(dāng)量的鹽酸、甲基磺酸、對(duì)甲苯磺酸，優(yōu)選對(duì)甲苯磺 酸。"在適當(dāng)溫度下攪拌反應(yīng)適當(dāng)時(shí)間"為在55~60°C反應(yīng)6~8小時(shí)。
[0021] 所得固體中化合物(I)含量高，更易于分離得到。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以更好地理解本發(fā)明，以下參照實(shí)施例來說明本發(fā) 明。這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明的范圍。
[0023] 實(shí)施例1帕波西比雜質(zhì)化合物(I)的制備
[0024] 向500ml反應(yīng)瓶中加入10g化合物（II )，80ml甲醇，80ml純化水，12g對(duì)甲苯磺酸，60 °C下攪拌8小時(shí)，TLC(展開劑：甲醇：乙酸乙酯=1:1，rf原料=0.1，rf雜質(zhì)= 0.6，rf帕波西 比= 0.3)監(jiān)控反應(yīng)完全，降溫至50°C以下用氨水調(diào)pH = 8~9,過濾，干燥得粗品8g，柱層析 純化(淋洗劑：甲醇：乙酸乙酯=1:1)得到化合物（I) 2g。
[0025] lHMffi(400MHz，CDCl3)S8.84(s，lH)，δ8·18-8·20((1，1Η)，δ8·07-8·07((1，1Η)，δ 7.27(s,1Η),δ5.86-5.86(m,lH),53.61-3.63(t,4Η),δ3.12-3.14(t,4H),52.08-2.55(m, 5H)，δ2·05-2·08(m，2H)，δ?·87-1·90(πι，2Η)，δ1·68-1.71(m，2H)，Sl.64(s，3H)，Sl.49(s， 9H)
[0026] C29H37N7O4-B0C+H 的 MS 計(jì)算值:491，實(shí)測(cè)值:491
[0027] 實(shí)施例2帕波西比雜質(zhì)化合物(I)的檢測(cè)方法
[0028] 采用以鹽酸、甲基磺酸、對(duì)甲苯磺酸等作為質(zhì)子酸合成化合物(I)時(shí)在不同時(shí)間下 取樣，HPLC檢測(cè)（C18色譜柱;流動(dòng)相:A:0.05%TFA水，B:乙腈;檢測(cè)器:UV 357nm;流速:4mL/ min;取10mg樣品用lmL甲醇超聲溶解，過濾后上樣），面積歸一化法確定各化合物相對(duì)含量， 了解水解反應(yīng)的狀態(tài)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種帕波西比雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：該方法采用以鹽酸、甲基磺酸、對(duì)甲苯磺酸等作為質(zhì)子酸進(jìn)行反應(yīng)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的一種帕波西比雜質(zhì)的制備方法，其特征在于： 攪拌反應(yīng)的條件為:溶劑為甲醇、水、60°C，8h。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備帕波西比關(guān)鍵雜質(zhì)化合物(I)的方法，該方法采用以鹽酸、甲基磺酸、對(duì)甲苯磺酸等作為質(zhì)子酸合成化合物(I)，反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單，效率高。
【IPC分類】C07D471/04
【公開號(hào)】CN105524059
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610002252
【發(fā)明人】王丁澤
【申請(qǐng)人】北京修正創(chuàng)新藥物研究院有限公司
【公開日】2016年4月27日
【申請(qǐng)日】2016年1月6日