一種制備1-芐氧基-2-[2-（3-甲氧基苯基）乙烯基]苯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種制備1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯是改善慢性動(dòng)脈閉塞癥所引起的潰瘍、疼痛以及冷感等缺血性諸癥狀藥物鹽酸沙格雷酯的重要中間體。傳統(tǒng)的合成方法，如圖1所示，是用亞磷酸三乙酯與間甲氧基氯芐合成間甲氧基芐基磷酸二乙酯(Wittig試劑)，其合成中需使用大量或過(guò)量的亞磷酸三乙酯，因經(jīng)高溫反應(yīng)，且其不很穩(wěn)定，回收后質(zhì)量較差，不能重復(fù)使用，處理難度極大，且處理費(fèi)用昂貴。另外在合成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的過(guò)程中使氫化鈉，危險(xiǎn)性極高，對(duì)設(shè)備要求苛刻，控制難度大，且質(zhì)量收率不穩(wěn)定。本發(fā)名采用二苯基甲氧基磷與甲氧基氯芐反應(yīng)合成間甲氧基芐基二苯基氧磷(Wittig試劑)，再在乙醇作溶劑，乙醇鈉作堿化劑合成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯，乙醇可回收再利用副產(chǎn)少量含磷廢水，經(jīng)過(guò)常規(guī)處理，可得到有效的處置。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]發(fā)明目的:針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種制備過(guò)程簡(jiǎn)單的制備I_節(jié)氧基_2_[ 2_(3_甲氧基苯基)乙稀基]苯的方法。
[0004]技術(shù)方案:本發(fā)明提供了一種間甲氧基芐基二苯基氧磷的合成方法，將摩爾比為1: 1.1?1.4的二苯基甲氧基磷與間甲氧基氯芐加入到反應(yīng)裝置，攪拌條件下升溫至55?60°C，并在此溫度下反應(yīng)8?12h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫，得間甲氧基芐基二苯基氧磷；向間甲氧基芐基二苯基氧磷中加入溶劑和堿化劑，控制溫度在10?20°C，繼續(xù)滴加溶劑;在10?20°C下保溫6?1h;減壓回收溶劑至干，加入水?dāng)嚢韬筮^(guò)濾;物料水洗至中性，于55?60°C干燥得I_節(jié)氧基_2_[ 2-(3-甲氧基苯基)乙稀基]苯。本發(fā)明所述的制備1-節(jié)氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，方法合理，反應(yīng)溫和，易于實(shí)現(xiàn)。其中Wittig試劑(間甲氧基芐基二苯基氧磷)制備使用了不同的原料，使得制備過(guò)程簡(jiǎn)單，并且Wittig試劑制備反應(yīng)溫和。兩種原料均以理論量投入，有效避免了含磷原料過(guò)量而導(dǎo)致的回收難、處理難的問(wèn)題。此外，本發(fā)明(Wittig試劑)間甲氧基節(jié)基二苯基氧磷活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于原(Wittig試劑)間甲氧基芐基磷酸二乙酯活性，因此后續(xù)的反應(yīng)使作的堿化劑簡(jiǎn)單易得，并且反應(yīng)溫和，有效的解決原工藝使用昂貴且危險(xiǎn)性極大的堿化劑。此外副產(chǎn)物乙醇可回收再利用，且產(chǎn)品收率、純度高。
[0005]進(jìn)一步的，上述的制備1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，所述溶劑為乙醇。原料來(lái)源廣，應(yīng)用成本低。
[0006]進(jìn)一步的，上述的制備1-節(jié)氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙稀基]苯的方法，所述堿化劑為乙醇鈉。原料來(lái)源廣，應(yīng)用成本低。
[0007]進(jìn)一步的，上述的制備1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，所述室溫為10?20°C。條件溫和，易于實(shí)現(xiàn)。
[0008]進(jìn)一步的，上述的制備1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，所述乙醇為分析純乙醇。溶劑的純度高，制備的1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯純度高，且質(zhì)量穩(wěn)定。
[0009]進(jìn)一步的，上述的制備1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，所述乙醇鈉純度2 99.5%。堿化劑純度高，制備的1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯純度高，且質(zhì)量穩(wěn)定。
[0010]進(jìn)一步的，上述的制備1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，所述二苯基甲氧基磷的純度? 99.5%。高純度二苯基甲氧基磷使制備的間甲氧基芐基二苯基氧磷活性高，質(zhì)量穩(wěn)定。
[0011]進(jìn)一步的，上述的制備1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，所述間甲氧基氯芐的含量^ 99.2%。高含量的間甲氧基氯芐使制備的間甲氧基芐基二苯基氧磷活性高，質(zhì)量穩(wěn)定。
[0012]有益效果:與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的間甲氧基芐基二苯基氧磷的合成方法，以及利用該間甲氧基芐基二苯基氧磷制備1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，具有以下優(yōu)點(diǎn):
(I)在Wittig試劑制備使用了不同的原料，使得制備過(guò)程簡(jiǎn)單，并且Wittig制備反應(yīng)溫和。兩種原料均以理論量投入，有效避免了含磷原料過(guò)量而導(dǎo)致的回收難、處理難的問(wèn)題。
[0013](2)本發(fā)明Wittig試劑間甲氧基節(jié)基二苯基氧磷活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于原Wittig試劑間甲氧基芐基磷酸二乙酯活性，因此后續(xù)的反應(yīng)使作的堿化劑簡(jiǎn)單易得，并且反應(yīng)溫和，有效的解決原工藝使用昂貴且危險(xiǎn)性極大的堿化劑。
[0014](3)乙醇可回收再利用，且產(chǎn)品收率、純度高。
【附圖說(shuō)明】
[0015]圖1為本發(fā)明所述的傳統(tǒng)工藝1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯的合成路線(xiàn)圖；
圖2為本發(fā)明所述的1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的合成路線(xiàn)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0016]下面將通過(guò)幾個(gè)具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡明本發(fā)明，這些實(shí)施例只是為了說(shuō)明問(wèn)題，并不是一種限制。
[0017]實(shí)施例1
如圖2所示的合成路線(xiàn)，
l)Wittig試劑間甲氧基節(jié)基二苯基氧磷合成
在100ml反應(yīng)瓶中加入99.5g(0.46mol)二苯基甲氧基磷(純度2 99.5%)及87.4g(0.51mol)間甲氧基氯芐(含量2 99.2%)，攪拌條件下升溫至55°C，并在此溫度下保溫10小時(shí)，保結(jié)束冷卻至10°C，直接進(jìn)入下步反應(yīng)。
[0018]2)1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯合成在上述1;[1:1:丨8試劑間甲氧基節(jié)基二苯基氧磷中加入25.48(0.471]101)乙醇鈉(純度299.5%)及300ml乙醇(分析純)，控制溫度10°C，滴加95.5g(0.45mo I)的200ml乙醇溶液，滴加結(jié)束保持10°c下保溫8小時(shí)，保溫結(jié)束，減壓回收乙醇至干，加入500ml水?dāng)嚢韬筮^(guò)濾，物料水洗至中性，55°C干燥得1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯132.9g(0.42mol)。HPLC檢測(cè)1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯純度99.63%。
[0019]HPLC條件:流動(dòng)相:800ml水；乙腈200ml。檢測(cè)波長(zhǎng):254nm，流速1.0ml/min，樣品0.0lg,用流動(dòng)相稀釋至25ml，進(jìn)樣量5μI。
[0020]
實(shí)施例2
如圖2所示的合成路線(xiàn)，
l)Wittig試劑間甲氧基節(jié)基二苯基氧磷合成
在100ml反應(yīng)瓶中加入99.5g(0.46mol)二苯基甲氧基磷(純度2 99.5%)及120.98(0.60moI)間甲氧基氯芐(含量2 99.2%)，攪拌條件下升溫至60°C，并在此溫度下保溫12小時(shí)，保結(jié)束冷卻至20°C，直接進(jìn)入下步反應(yīng)。
[0021 ] 2)1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯合成
在上述1;[1:1:丨8試劑間甲氧基節(jié)基二苯基氧磷中加入25.48(0.471]101)乙醇鈉(純度299.5%)及300ml乙醇(分析純)，控制溫度20°C，滴加95.5g(0.45mo I)的200ml乙醇溶液，滴加結(jié)束保持20°C下保溫10小時(shí)，保溫結(jié)束，減壓回收乙醇至干，加入500ml水?dāng)嚢韬筮^(guò)濾，物料水洗至中性，60°C干燥得1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯134.5g(0.43mol)。HPLC檢測(cè)1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯純度99.71%。
[0022]HPLC條件:流動(dòng)相:800ml水；乙腈200ml。檢測(cè)波長(zhǎng):254nm，流速1.0ml/min，樣品0.0lg,用流動(dòng)相稀釋至25ml，進(jìn)樣量5μI。
[0023]
實(shí)施例3
如圖2所示的合成路線(xiàn)，
l)Wittig試劑間甲氧基節(jié)基二苯基氧磷合成
在100ml反應(yīng)瓶中加入99.5g(0.46mol)二苯基甲氧基磷(純度2 99.5%)及109.78(0.64mol)間甲氧基氯芐(含量2 99.2%)，攪拌條件下升溫至58°C，并在此溫度下保溫8小時(shí)，保結(jié)束冷卻至15°C，直接進(jìn)入下步反應(yīng)。
[0024]2)1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯合成在上述1;[1:1:丨8試劑間甲氧基節(jié)基二苯基氧磷中加入25.48(0.471]101)乙醇鈉(純度2
99.5%)及300ml乙醇(分析純)，控制溫度15°C，滴加95.5g(0.45mol)的200ml乙醇溶液，滴加結(jié)束保持15°C下保溫6小時(shí)，保溫結(jié)束，減壓回收乙醇至干，加入500ml水?dāng)嚢韬筮^(guò)濾，物料水洗至中性，58°C干燥得1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯135.8g(0.43mol)。HPLC檢測(cè)1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯純度99.66%。
[0025]HPLC條件:流動(dòng)相:800ml水；乙腈200ml。檢測(cè)波長(zhǎng):254nm，流速1.0ml/min，樣品
0.0lg,用流動(dòng)相稀釋至25ml，進(jìn)樣量5μI。
[0026]以上所述僅是發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種制備1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，其特征在于:將摩爾比為1:1.1?1.4的二苯基甲氧基磷與間甲氧基氯芐加入到反應(yīng)裝置，攪拌條件下升溫至55?60°C，并在此溫度下反應(yīng)8?12h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫，得間甲氧基芐基二苯基氧磷；向間甲氧基芐基二苯基氧磷中加入溶劑和堿化劑，控制溫度在10?20°C，繼續(xù)滴加溶劑;在10?20°C下保溫6?1h;減壓回收溶劑至干，加入水?dāng)嚢韬筮^(guò)濾;物料水洗至中性，于55?60°C干燥得1-節(jié)氧基-2_[ 2_(3_甲氧基苯基)乙稀基]苯。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，其特征在于:所述溶劑為乙醇。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，其特征在于:所述堿化劑為乙醇鈉。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，其特征在于:所述室溫為10?20°C。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，其特征在于:所述乙醇為分析純乙醇。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，其特征在于:所述乙醇鈉純度? 99.5%。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，其特征在于:所述二苯基甲氧基磷的純度2 99.5%。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，其特征在于:所述間甲氧基氯芐的含量之99.2%。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種制備1-芐氧基-2-[2-（3-甲氧基苯基）乙烯基]苯的方法，將摩爾比為1:1.1～1.4的二苯基甲氧基磷與間甲氧基氯芐加入到反應(yīng)裝置，攪拌條件下升溫至55～60℃，并在此溫度下反應(yīng)8～12h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫，得間甲氧基芐基二苯基氧磷；向間甲氧基芐基二苯基氧磷中加入溶劑和堿化劑，控制溫度在10～20℃，繼續(xù)滴加溶劑；在10～20℃下保溫6～10h；減壓回收溶劑至干，加入水?dāng)嚢韬筮^(guò)濾；物料水洗至中性，于55～60℃干燥得1-芐氧基-2-[2-（3-甲氧基苯基）乙烯基]苯。上述合成制備方法簡(jiǎn)單，且反應(yīng)溫和，易于實(shí)現(xiàn)。
【IPC分類(lèi)】C07C43/215, C07C41/30, C07F9/53
【公開(kāi)號(hào)】CN105541565
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201511010482
【發(fā)明人】夏秋景
【申請(qǐng)人】蘇州誠(chéng)和醫(yī)藥化學(xué)有限公司
【公開(kāi)日】2016年5月4日
【申請(qǐng)日】2015年12月30日