一種甲氧芐啶藥物中間體3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種甲氧芐啶藥物中間體3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲氧芐啶藥物屬抑菌劑，為親脂性弱堿，化學(xué)結(jié)構(gòu)屬乙胺嘧啶類。其對大腸埃希 菌、克雷伯菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬均具有抗菌活性，對肺炎鏈球菌、淋病 奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌的抗菌作用不明顯，對銅綠假單胞菌無作用。該品作用機(jī)制為干擾細(xì) 菌的葉酸代謝。主要為選擇性抑制細(xì)菌的二氫葉酸還原酶的活性，使二氫葉酸不能還原為 四氫葉酸，而合成葉酸是核酸生物合成的主要組成部分，因此該品阻止了細(xì)菌核酸和蛋白 質(zhì)的合成，且該品與細(xì)菌的二氫葉酸還原酶的結(jié)合較之對哺乳類動物酶的結(jié)合緊密5萬~6 萬倍。該品與磺胺藥合用可使細(xì)菌的葉酸合成代謝遭到雙重阻斷，有協(xié)同作用，使磺胺藥抗 菌活性增強(qiáng)，并可使抑菌作用轉(zhuǎn)為殺菌作用，減少耐藥菌株產(chǎn)生。該品口服后吸收完全，約 可吸收給藥量的90%以上，血藥峰濃度(Cmax)在給藥后1~4小時到達(dá)，口服0、Ig后高峰血 藥濃度約為lmg/L。該品吸收后廣泛分布至組織和體液，在腎、肝、脾、肺、肌肉、支氣管分泌 物的濃度均超過血藥濃度。該品可穿過血-腦脊液屏障，腦膜無炎癥時腦脊液藥物濃度為血 藥濃度的30 %~50 %，炎癥時可達(dá)50%~100 % JMP亦可穿過血胎盤屏障，胎兒循環(huán)中藥物 濃度接近母體血藥濃度。乳汁中該品濃度接近或高于血藥濃度。房水中藥物濃度約為血藥 濃度的1/3。該品表觀分布容積為1.3~1.8L/kg;蛋白結(jié)合率為30%~46% ;血消除半衰期 (Tl/2a)為8~10小時，TMP主要自腎小球?yàn)V過，腎小管分泌排出，24小時約可排出給藥量的 50%~60%，其中80%~90%以藥物原形排出。3，4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯作為甲氧芐啶 藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì) 意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種甲氧芐啶藥物中間體3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的 合成方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氯化亞錫 0 · 56mol，3，4，5-羥基苯甲酸（2)0 · 31mol，三甲胺基磷酸0 · 36-0 · 39mol，氯化鈉溶液I IOml， 升高溶液溫度至40-45°C，加入130-150ml亞硫酸鈉溶液，控制攪拌速度130-160rpm，反 應(yīng)60-80min，再加入亞硫酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH為9一 10,反應(yīng)3-4h，降低溶液溫度至5-9°C， 過濾，鹽溶液洗滌，硝基甲烷洗滌，脫水劑脫水，在乙酸丁酯中重結(jié)晶，得3,4,5-三甲氧基 苯甲酸甲酯（1)。
[0005] 其中，步驟（i)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-25%，步驟（i)所述的亞硫酸 鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35 %，步驟（i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-45 %，步驟 (i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟（i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 70-75%，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、五氧化二磷中的任意一種，步驟(i)所述的 乙酸丁酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
[0006] 整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
[0010] -種甲氧芐啶藥物中間體3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法
[0011] 實(shí)例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氯化亞錫 0.56111〇1，3,4,5-羥基苯甲酸(2)0.31111〇1，三甲胺基磷酸0.36111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%氯化鈉溶 液I IOml，升高溶液溫度至40°C，加入130ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30 %亞硫酸鈉溶液，控制攪拌速度 130印111，反應(yīng)6〇1]1；[11，再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%亞硫酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)?!1為9，反應(yīng)311，降低溶液 溫度至5°C，過濾，硝酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%硝基甲烷洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為90 %乙酸丁酯中重結(jié)晶，得3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯108.84g，收率86 %。
[0013] 實(shí)例2:
[0014]在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氯化亞錫 0 · 56mol，3，4，5-羥基苯甲酸(2)0 · 31mol，三甲胺基磷酸0 · 37mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為23%氯化鈉溶 液IlOml，升高溶液溫度至43°C，加入1340ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32%亞硫酸鈉溶液，控制攪拌速度 HOrpm，反應(yīng)70min,再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為43 %亞硫酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH為9,反應(yīng)3h,降低溶液 溫度至7°C，過濾，硫酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72 %硝基甲烷洗滌，五氧化二磷脫水，在質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為92 %乙酸丁酯中重結(jié)晶，得3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯112.64g，收率89 %。
[0015]實(shí)例3:
[0016]在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氯化亞錫 0.56111〇1，3,4,5-羥基苯甲酸(2)0.31111〇1，三甲胺基磷酸0.39111〇1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%氯化鈉溶 液I IOml，升高溶液溫度至45°C，加入150ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35 %亞硫酸鈉溶液，控制攪拌速度 160rpm，反應(yīng)80min，再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45 %亞硫酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH為10，反應(yīng)4h，降低溶液 溫度至9°C，過濾，硝酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%硝基甲烷洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質(zhì) 量分?jǐn)?shù)為95 %乙酸丁酯中重結(jié)晶，得3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯116.44g，收率92 %。
【主權(quán)項】
1. 一種甲氧芐啶藥物中間體3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包 括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氯化亞錫 0 · 56mol，3，4，5-羥基苯甲酸（2)0 · 31mol，三甲胺基磷酸0 · 36-0 · 39mol，氯化鈉溶液110ml， 升高溶液溫度至40-45°C，加入130-150ml亞硫酸鈉溶液，控制攪拌速度130-160rpm，反 應(yīng)60-80min，再加入亞硫酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH為9一 10,反應(yīng)3-4h，降低溶液溫度至5-9°C， 過濾，鹽溶液洗滌，硝基甲烷洗滌，脫水劑脫水，在乙酸丁酯中重結(jié)晶，得3,4,5-三甲氧基 苯甲酸甲酯（1);其中，步驟（i)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20-25%，步驟（i)所述的 亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30-35%，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-45%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種甲氧芐啶藥物中間體3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 方法，其特征在于，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種甲氧芐啶藥物中間體3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 方法，其特征在于，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種甲氧芐啶藥物中間體3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 方法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、五氧化二磷中的任意一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種甲氧芐啶藥物中間體3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成 方法，其特征在于，步驟(i)所述的乙酸丁酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90-95%。
【專利摘要】一種甲氧芐啶藥物中間體3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入氯化亞錫0.56mol，3,4,5-羥基苯甲酸0.31mol,三甲胺基磷酸0.36—0.39mol,氯化鈉溶液110ml,升高溶液溫度至40--45℃，加入130—150ml亞硫酸鈉溶液，控制攪拌速度130—160rpm,反應(yīng)60-80min,再加入亞硫酸氫鉀溶液調(diào)節(jié)pH為9—10，反應(yīng)3—4h,降低溶液溫度至5--9℃，過濾，鹽溶液洗滌，硝基甲烷洗滌，脫水劑脫水，在乙酸丁酯中重結(jié)晶，得3,4,5—三甲氧基苯甲酸甲酯；其中，步驟所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20—25％，步驟所述的亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40—45％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C67/11, C07C69/92, C07C67/30
【公開號】CN105541617
【申請?zhí)枴緾N201510995865
【發(fā)明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2015年12月24日