一種異喹啉化合物及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種異喹啉化合物及其合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 含有異喹啉核心骨架的衍生物在自然界中分布廣泛，總數(shù)超過1000余種，是生物 堿中最大的一類。異喹啉及其衍生物由于其結(jié)構(gòu)的豐富多樣性，因而具有比較廣泛的生物 活性，包括抗炎抗菌、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)咳、抗心律失常、保護(hù)心腦血管、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)免 疫等功能。令人振奮的是，這些生物活性中包括對(duì)抗現(xiàn)代人類面臨的幾大醫(yī)學(xué)難題:癌癥、 艾滋病、心腦血管疾病、糖尿病等。例如，天然產(chǎn)物L(fēng)amel Iarin類化合物是從海洋軟體動(dòng)物 中分離得到的一類生物堿，具有優(yōu)異的抑制腫瘤細(xì)胞增殖、逆轉(zhuǎn)P-糖蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥 等活性顯示出成為抗腫瘤候選藥物的潛力;天然產(chǎn)物Narciclasine是從多花水仙麟蓮分泌 物中分離得到的另一類并環(huán)生物喊，能夠阻止腹水細(xì)胞中蛋白質(zhì)合成，具有較好的抗病毒 和抗腫瘤作用;科學(xué)家在放線菌中發(fā)現(xiàn)的Saframycin是作用于DNA或DNA合成的生物活性物 質(zhì)。綜上所述，含有異喹琳核心骨架的衍生物是具有非常好的開發(fā)應(yīng)用前景的先導(dǎo)化合物， 多年來一直受到有機(jī)合成化學(xué)家和藥物化學(xué)家的極大關(guān)注。
[0003] 由于異喹啉化合物是一類具有重要生物學(xué)和藥物學(xué)活性的化合物，而目前該類化 合物的合成方法還不完善，如有毒的或易揮發(fā)溶劑的使用，催化劑昂貴、催化劑載量大以及 繁瑣的后處理過程等。因此本專利報(bào)道一類新的異喹啉化合物及其合成研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種異喹啉化合物及其合成方法，如式I所示：
[0006] 其中，R1為氫、鹵素原子、烷基、烷氧基或氨基，R2為氫、鹵素原子、烷基、烷氧基或氨 基。
[0007] 上述的異喹啉化合物的合成方法，包括如下步驟：
[0008] (1)中間體化合物3的制備：
[0010]取Immol的化合物I、Immol的化合物2、0 · Immol的CuI、0 · 03mmol的Pd(PPh3)2Cl2和 2mmol的三乙胺溶于5mL的四氫呋喃中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱回流，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完 全，將反應(yīng)物冷卻到室溫，加入適量的水，然后分液萃取，干燥，再進(jìn)行柱層析，得到化合物 3；
[0011] (2)中間體化合物4的制備：
[0013]將化合物3和水合肼或單鹽酸肼溶于無水溶劑中，所述化合物3和水合肼或單鹽酸 肼的物質(zhì)的量之比為1:1-1:3,室溫下攪拌，反應(yīng)完畢后待固體析出，抽濾，將固體用乙醇重 結(jié)晶，得到中間體4;
[0014] (3)目標(biāo)化合物5的制備：
[0016] 取中間體4溶于有機(jī)溶劑中，加入0.1-4個(gè)當(dāng)量的硝酸銀，60_100°C下反應(yīng)，TLC檢 測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)物冷卻至室溫，過濾掉后留濾液，并減壓旋蒸除 去溶劑，殘留物進(jìn)行柱層析，得到式I所示的目標(biāo)產(chǎn)物；
[0017] 以上各化合物均以反應(yīng)式中各化合物下面序號(hào)加以區(qū)分，其中，R1為氫、鹵素原 子、烷基、烷氧基或氨基，R 2為氫、鹵素原子、烷基、烷氧基或氨基。
[0018] 進(jìn)一步地，R1優(yōu)選為H、C1或Me。
[0019] 進(jìn)一步地，R2 優(yōu)選為 H、Cl、n_Bu 或 Me。
[0020] 進(jìn)一步地，步驟(2)中，所述的溶劑優(yōu)選無水乙醇。
[0021] 進(jìn)一步地，步驟(3)中，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選二甲亞砜。
[0022] 進(jìn)一步地，步驟(3)中，反應(yīng)溫度優(yōu)選100°C。
[0023] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0024] 本發(fā)明的合成方法簡(jiǎn)潔、快速，各步驟反應(yīng)條件溫和，且條件易于控制，目標(biāo)化合 物的收率較高，為進(jìn)一步研究式I化合物或相關(guān)化合物提供了必要基礎(chǔ)。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 以下通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步地詳細(xì)說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上 述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的 范圍。
[0026] 本發(fā)明所用儀器與試劑：
[0027] 核磁共振儀:Bruker AV-II 500MHz NMR，TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑；紅外光譜儀： TFS-40型，KBr壓片;熔點(diǎn)儀:XT-4型熔點(diǎn)測(cè)定儀。
[0028]所用試劑均為市售化學(xué)純或分析純。
[0029] 實(shí)施例1
[0030]本發(fā)明化合物的合成
[00311本發(fā)明化合物制備途徑如下：
[0035] (1)中間體化合物3a_3i的合成：
[0036]取Immol的化合物la-lc、Immol的化合物2a_2c、0 · Immol的CuI、0 · 03mmol的Pd (PPh3)2Cl2和2mmol的三乙胺溶于5mL的四氫呋喃中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱回流，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn) 程，待反應(yīng)完全，將反應(yīng)物冷卻到室溫，加入適量的水，然后分液萃取，干燥，再進(jìn)行柱層析， 得到化合物3a_3e。
[0037] (2)中間體化合物4a_4e的合成：
[0038]將化合物3a_3e和水合肼或單鹽酸肼溶于無水乙醇中，所述化合物3和單鹽酸肼的 物質(zhì)的量之比為1:1，室溫下攪拌，反應(yīng)完畢后待固體析出，抽濾，將固體用乙醇重結(jié)晶，得 到中間體4a_4e。
[0039] (3)目標(biāo)化合物5a_5e的合成與表征：
[0040] 取中間體化合物4a_4e溶于二甲亞砜中，加入1個(gè)當(dāng)量的硝酸銀，100°C下反應(yīng)，TLC 檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)物冷卻至室溫，過濾掉后留濾液，并減壓旋蒸 除去溶劑，殘留物進(jìn)行柱層析，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
[0041] 5a，7-甲基-3-(4-甲基苯基）異喹啉，淺紅色固體，產(chǎn)率51%，熔點(diǎn)148~HfCZH NMR(500MHz，CDCl 3)S9.22(s，lH，ArH)，8.00(d，J=8.0Hz，2H，ArH)，7.97(s，lH，ArH)，7.74-7.70(m，2H，ArH)，7.49(dd，J = 8.5，1.0Hz，lH，ArH)，7.30(d，J = 8.0Hz，2H，ArH)，2.53(s， 3H，Ar-CH3)，2.41(s，3H，Ar-CH 3) .13C 匪R(125MHz，CDC13)S151.7，150.6，138.2，136.9， 136.8，135.0，132.8，129.5，127.9，126.7，126.7，126.3，115.8,21.8,21.3.IR(KBr)v3433， 3017,2919,2857,1590,1511,1445,1278,1159,890,825,558cm _1〇
[0042] 5b，7-甲基-3-(4-氯苯基）異喹啉，黃色固體，產(chǎn)率60%，熔點(diǎn)149~ΙδΟ?/Η NMR (500MHz，CDCl3)S9.22(s，lH，ArH)，8.04(d，J=8.5Hz，2H，ArH)，7.98(s，lH，ArH)，7.75(d，J = 9.0Hz，2H，ArH)，7.54-7.52(m，lH，ArH)，7.45(d，J = 8.5Hz，2H，ArH)，2.55(s，3H，Ar-CH3) .13C 匪R(125MHz，CDC13)S151.9，149.3，138.2，137.3，134.8，134.4，133.0，128.9， 128.I，128.I，126.7,126.4,I16·2,21.8.IR(KBr)V 3434,3018,2916,2855,1587,1493， 1446,1089,1008,880,831,559cm-1。
[0043] 5c，7-氯-3-(4-甲基苯基）異喹啉，綠色固體，產(chǎn)率55%，熔點(diǎn)159~ΙΘΟΙ/Η NMR (500MHz，CDCl3)S9.23(s，lH，ArH)，8.01(s，lH，ArH)，7.99(d，J=3.5Hz，2H，ArH)，7.94(d，J = 1.5Hz，lH，ArH)，7.78(d，J = 9.0Hz，lH，ArH)，7.59(dd，J = 9.0,2.0Hz，lH，ArH)，7.31(d，J = 8.0Hz，2H，ArH)，2.42(s，3H，Ar-CH3) .13C 匪R(125MHz，CDC13)S151·8，151·3，138·8， 136.4.135.0. 132.3.131.5.129.6.128.5.128.0.126.8.126.3.115.6.21.3.1R(KBr) v3433，3024，2919，2856，1569，1511，1475，1402，948，879，826，562cm-1。
[0044] 5d，7-氯-3-(4-氯苯基）異喹啉，淺綠色固體，產(chǎn)率39%，熔點(diǎn)157~ΙδδΙ/Η NMR (500MHz，CDC13)S9.22(s，lH，ArH)，8.05-8·02(m，2H，ArH)，7.98(s，lH，ArH)，7.94(d，J= 1.5Hz，lH，ArH)，7.78(d，J = 9.0Hz，lH，ArH)，7.62(dd，J = 8.5,2.0Hz，lH，ArH)，7.49-7.43 (m，2H，ArH).13C 匪R(125MHz，CDC13)S151.5，150.4，137.5，134.9，134.8，132.8，131.7， 129.0. 128.6.128.2.126.4.116.0.1R(KBr)V 3441，3044,2925,2857,1564,1488,1403， 1072,876,827,671,558cm-1。
[0045] 5e，3-(4-正丁基苯基）異喹啉，淺黃色固體，產(chǎn)率60%，熔點(diǎn)54~δδΙ/Η NMR (500MHz，αχη3)δ9 · 32(s，lH，ArH)，8· 07-8.01 (m，3H，ArH)，7.97(d，J = 8. OHz，lH，ArH)， 7.85(d，J = 8.0Hz，lH，ArH)，7.70-7.63(m，lH，ArH)，7.58-7.53(m，lH，ArH)，7.32(d，J = 8.0Hz, 2H,ArH), 2.68(t,J = 7.5Hz,2H, Ar-CH2-) ,1.69-1.62(m,2H,-CH2-Et) ,1.43-1.36(m, 2H，-CH2-Me)，0.95(t，J = 7.5Hz，3H，-CH3).13C 匪R(125MHz，CDC13)S152.4，151.4，143.5， 137.0. 136.7.130.4.128.9.127.7.127.6.126.9.126.9.126.8.116·0,35·4,33·6,22·4， 14.0. 1R(KBr)v 3438,2956,2925,2854,1624,1585,1442,1402,1138,835,746,682cm_1〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種異哇嘟化合物物，如式I所示，其中，Ri為氨、面素原子、烷基、烷氧基或氨基，R2為氨、面素原子、烷基、烷氧基或氨基。2. 權(quán)利要求1所述的異哇嘟化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 中間體化合物3的制備取Immo 1 的化合物 1、Immo 1 的化合物2、0.1 mmo 1 的Cul、0.03mmo 1 的Pd(PI%3)2C12和2mmo 1 的立乙胺溶于5mL的四氨巧喃中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱回流，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完全，將 反應(yīng)物冷卻到室溫，加入適量的水，然后分液萃取，干燥，再進(jìn)行柱層析，得到化合物3; (2) 中間體化合物4的制備將化合物3和水合阱或單鹽酸阱溶于無水溶劑中，所述化合物3和水合阱或單鹽酸阱的 物質(zhì)的量之比為1:1-1:3,室溫下攬拌，反應(yīng)完畢后待固體析出，抽濾，將固體用乙醇重結(jié) 晶，得到中間體4; (3) 目標(biāo)化合物的制備取中間體4溶于有機(jī)溶劑中，加入0.1-4個(gè)當(dāng)量的硝酸銀，60-100°C下反應(yīng)，TLC檢測(cè)反 應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，將反應(yīng)物冷卻至室溫，過濾掉后留濾液，并減壓旋蒸除去溶 劑，殘留物進(jìn)行柱層析，得到式I所示的目標(biāo)產(chǎn)物； W上各化合物均W反應(yīng)式中各化合物下面序號(hào)加 W區(qū)分，其中，Ri為氨、面素原子、燒 基、烷氧基或氨基，R2為氨、面素原子、烷基、烷氧基或氨基。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的異哇嘟化合物的合成方法，其特征在于:Ri為H、C1或Me; R2為H、 正下基、C1或Me。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的異哇嘟化合物的合成方法，其特征在于:步驟(2)中，所采用的 阱為單鹽酸阱，所述的溶劑為無水乙醇，化合物3與單鹽酸阱的物質(zhì)的量之比為1:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的異哇嘟化合物的合成方法，其特征在于:步驟(3)中，所述的溶 劑為二甲亞諷。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的異哇嘟化合物的合成方法，其特征在于:步驟(3)中，硝酸銀的 用量為1個(gè)當(dāng)量。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的異哇嘟化合物的合成方法，其特征在于:步驟(3)中，所述的反 應(yīng)溫度為l〇〇°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種異喹啉化合物及其合成方法。該異喹啉化合物如式I所示，其中R1為氫、鹵素原子、烷基、烷氧基或氨基，R2為氫、鹵素原子、烷基、烷氧基或氨基。本發(fā)明通過三步反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物，合成方法簡(jiǎn)潔、快速，且目標(biāo)化合物收率較高，為進(jìn)一步研究式I化合物或相關(guān)化合物提供了必要基礎(chǔ)。
【IPC分類】C07D217/02, C07D217/18
【公開號(hào)】CN105541713
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610049500
【發(fā)明人】趙云輝, 李余波, 唐子龍, 鄧克勤, 曹朝暾, 周智華, 謝文林, 劉立華
【申請(qǐng)人】湖南科技大學(xué)
【公開日】2016年5月4日
【申請(qǐng)日】2016年1月26日