一鍋法制備頭孢他啶的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種制備方法，具體設(shè)及一種一鍋法制備頭抱他晚的方法。屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭抱他晚為半合成的第Ξ代頭抱菌素。制品為游離酸(五水化合物），并加有一定 量的無水碳酸鋼，制成注射劑供用。適用于敏感革蘭氏陰性桿菌所至的敗血癥、下呼吸系感 染、腹腔膽系感染、復(fù)雜性尿路感染和嚴重皮膚軟組織感染。
[0003] 頭抱他晚于1978年被發(fā)現(xiàn)。1983年，英國葛蘭素公司首先將其開發(fā)上市。1992年， 頭抱他晚在我國首次上市，1993年被正式列入我國基本藥物目錄。經(jīng)過10多年的臨床應(yīng)用 驗證，頭抱他晚具有抗菌譜廣、耐酶等特點，它對銅綠假單胞菌的抗菌活性強，被廣泛用于 治療各種中、重度感染，是治療感染革蘭陰性菌危重患者的首選藥物。頭抱他晚的抗菌作用 機制為影響細菌細胞壁的合成。與其它頭抱菌素類藥相似，該品能抑制轉(zhuǎn)膚酶在細胞壁合 成的最后一步交叉連接中的轉(zhuǎn)膚作用，使交叉連接不能形成，從而影響細胞壁合成，導(dǎo)致細 菌溶菌死亡。其結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
[0005] 文獻報道制備頭抱他晚有巧巾不同的方法。第一種方法是W7-氨基頭抱燒酸（7- ACA)為起始母核，在立甲基艦硅烷(TMSI)的作用下與化晚反應(yīng)，得到7-APCA二鹽酸鹽，該二 鹽酸鹽與頭抱他晚側(cè)鏈酸活性醋反應(yīng)，得到頭抱他晚叔下醋，該叔下醋再經(jīng)水解等步驟得 到頭抱他晚五水合物，五水合物與碳酸鋼混合制成針劑原料藥。第二種方法是W7-苯乙酷 胺-3-氯甲基頭抱燒締酸對甲氧基節(jié)醋(GCLE)為起始母核，與艦化鐘反應(yīng)，得到頭抱他晚中 間體7-苯乙酷氨基-3-艦甲基-3-頭抱菌素-4-簇酸對甲氧節(jié)醋，該中間體與化晚進行親和 取代等一系列反應(yīng)得到目標產(chǎn)物。
[0006] 專利申請CN104892638A公開了 一種一鍋法制備頭抱他晚的方法，該方法W7-氨基 頭抱燒酸為原料，經(jīng)過硅烷化反應(yīng)、艦代反應(yīng)、與化晚反應(yīng)，上述料液不經(jīng)分離直接加入頭 抱他晚側(cè)鏈酷氯鹽酸鹽進行酷化反應(yīng)得到頭抱他晚的艦鹽，之后將料液加入濃鹽酸與水的 混合液中脫保護，萃取分層，水相經(jīng)堿性溶液調(diào)節(jié)pH得到頭抱他晚。該方法雖然簡化了工藝 流程，但是產(chǎn)品收率并不理想，收率在80% W下，而其純度最高僅能達到99.3%，運樣的純 度對藥品來講還是遠遠不夠的。另外，其中仍舊設(shè)及官能團的保護和脫保護步驟，必然會延 長整個合成過程所需時間，也就增加了生產(chǎn)成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種一鍋法制備頭抱他晚的方 法，制備步驟簡單，可高收率得到高純度的產(chǎn)品。
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
[0009] -鍋法制備頭抱他晚的方法，包括步驟:稱取7-氨基頭抱燒酸(7-ACA，化合物I)、 頭抱他晚側(cè)鏈酷氯鹽酸鹽(化合物Π )和化晚，置于超聲波反應(yīng)器中，-18~-15°C，750~ 1000W超聲振蕩2~3小時，調(diào)節(jié)pH至4.1~4.2，往反應(yīng)液中加入丙酬，析出白色固體，0~5 °C 冷水洗涂，干燥即得;其中，7-氨基頭抱燒酸、頭抱他晚側(cè)鏈酷氯鹽酸鹽和化晚的物質(zhì)的量 之比為1:1~1.2:12~14,7-氨基頭抱燒酸與丙酬的質(zhì)量比為1:0.6~0.8;其反應(yīng)式如下：
[0010]
[0011] 優(yōu)選的，反應(yīng)條件為-16°C，800W超聲振蕩2小時。
[0012] 優(yōu)選的，7-氨基頭抱燒酸、頭抱他晚側(cè)鏈酷氯鹽酸鹽和化晚的物質(zhì)的量之比為1: 1.1:13ο
[001引優(yōu)選的，7-氨基頭抱燒酸與丙酬的質(zhì)量比化：0.7。
[0014]優(yōu)選的，所述干燥為40~50°C條件下真空干燥。
[001引進一步優(yōu)選的，干燥時間為4~6小時。
[0016] 本發(fā)明的有益效果：
[0017] 在本發(fā)明中，化晚既是酷氯和氨基反應(yīng)的縛酸劑催化劑，又作為反應(yīng)物，還作為反 應(yīng)溶劑，不再添加其他試劑，大大減少了新藥研究后期雜質(zhì)研究的工作量。氨基比徑基活 潑，控制酷氯的量就可W避免徑基參與反應(yīng)生成醋。通過綠色環(huán)保的超聲波振蕩，反應(yīng)結(jié)束 后調(diào)節(jié)抑至酸性，往反應(yīng)液中加入丙酬析出產(chǎn)物，之后冷水洗涂即可得五水合物，處理過程 簡單，避免了漫長的養(yǎng)晶過程，同時避免了先冷水洗涂后丙酬洗涂可能帶來的丙酬殘余量 對產(chǎn)品品質(zhì)的影響。本發(fā)明的收率高純度高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0018] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進行進一步的闡述，應(yīng)該說明的是，下述說明僅是為了 解釋本發(fā)明，并不對其內(nèi)容進行限定。
[0019] 本發(fā)明的反應(yīng)路線如下：
[0020]
[0021] 實施例1:
[0022] 本發(fā)明一鍋法制備頭抱他晚的方法，包括步驟:稱取2.72g 7-氨基頭抱燒酸（7- 八〔八，化合物1，歷272,0.01111〇1)、3.28肖頭抱他晚側(cè)鏈酷氯鹽酸鹽（化合物11，1￥328， 0.0 lmol)和9.4始化晚(MW79，0.12mol)，置于超聲波反應(yīng)器中，-18°C，750W超聲振蕩2小時2 小時，調(diào)節(jié)抑至4.1，往反應(yīng)液中加入1.632g丙酬，析出白色固體，0°C冷水洗涂，40°C真空干 燥4小時即得6.2?頭抱他晚(MW636)，產(chǎn)率97.8%，純度99.9% W上，單雜小于0.01 %，丙酬 殘留量小于0.01 %。
[0023] 實施例2:
[0024] 本發(fā)明一鍋法制備頭抱他晚的方法，包括步驟:稱取2.72g 7-氨基頭抱燒酸（7- 八〔八，化合物1，歷272,0.01111〇1)、3.936肖頭抱他晚側(cè)鏈酷氯鹽酸鹽（化合物11，1￥328， 0.012mol)和11.06g化晚(MW79，0.14mol)，置于超聲波反應(yīng)器中，-15°C，1000W超聲振蕩3小 時，調(diào)節(jié)抑至4.2，往反應(yīng)液中加入2.176g丙酬，析出白色固體，5 °C冷水洗涂，50°C真空干燥 6小時即得6.2知頭抱他晚(MW636)，產(chǎn)率98.1 %，純度99.9% W上，單雜小于0.01 %，丙酬殘 留量小于0.01 %。
[0025] 實施例3:
[0026] 本發(fā)明一鍋法制備頭抱他晚的方法，包括步驟:稱取2.72g 7-氨基頭抱燒酸（7- 八〔八，化合物1，歷272,0.01111〇1)、3.608肖頭抱他晚側(cè)鏈酷氯鹽酸鹽（化合物11，1￥328， O.Ollmol)和10.27g化晚(MW79,0.13mol)，置于超聲波反應(yīng)器中，-16°C，800W超聲振蕩2小 時，調(diào)節(jié)抑至4.2，往反應(yīng)液中加入1.904g丙酬，析出白色固體，5 °C冷水洗涂，50°C真空干燥 5小時即得6.2始頭抱他晚(MW636)，產(chǎn)率98.7 %，純度99.9% W上，單雜小于0.01 %，丙酬殘 留量小于0.01 %。
[0027] 實施例4:
[00%]本發(fā)明一鍋法制備頭抱他晚的方法，包括步驟：稱取272g 7-氨基頭抱燒酸（7- ACA，化合物I，MW272，Imol)、360.地頭抱他晚側(cè)鏈酷氯鹽酸鹽(化合物Π ，MW328，1. Imol)和 l〇27g化晚(MW79，13mol)，置于超聲波反應(yīng)器中，-16°C，800W超聲振蕩2小時，調(diào)節(jié)抑至4.2， 往反應(yīng)液中加入190.4g丙酬，析出白色固體，5 °C冷水洗涂，50°C真空干燥5小時即得627g頭 抱他晚(MW636)，產(chǎn)率98.6%，純度99.9% W上，單雜小于0.01 %，丙酬殘留量小于0.01 %。
[0029] 實施例5:
[0030] 本發(fā)明一鍋法制備頭抱他晚的方法，包括步驟:稱取2.72kg 7-氨基頭抱燒酸（7- ACA，化合物I，MW272，lOmol)、3608g頭抱他晚側(cè)鏈酷氯鹽酸鹽(化合物Π ，MW328，1 Imol)和 10.27kg化晚(MW79，130mol)，置于超聲波反應(yīng)器中，-16°C，800W超聲振蕩2小時，調(diào)節(jié)抑至 4.2，往反應(yīng)液中加入1.904kg丙酬，析出白色固體，5°C冷水洗涂，50°C真空干燥5小時即得 6.28kg頭抱他晚(MW636)，產(chǎn)率98.7 %，純度99.9 % W上，單雜小于0.01 %，丙酬殘留量小于 0.01%。
[0031] 實施例6:
[0032] 本發(fā)明一鍋法制備頭抱他晚的方法，包括步驟:稱取272kg 7-氨基頭抱燒酸（7- 八〔八，化合物1，歷272，1000111〇1)、360.84肖頭抱他晚側(cè)鏈酷氯鹽酸鹽（化合物11，歷328， llOOmol)和1027kg化晚(MW79，13000mol)，置于超聲波反應(yīng)器中，-16°C，800W超聲振蕩2小 時，調(diào)節(jié)pH至4.2，往反應(yīng)液中加入190.4kg丙酬，析出白色固體，5°C冷水洗涂，50°C真空干 燥5小時即得629kg頭抱他晚(MW636)，產(chǎn)率98.9%，純度99.9% W上，單雜小于0.01 %，丙酬 殘留量小于0.01%。
[0033] 從實施例4~6可W看出，放大反應(yīng)后，獲得產(chǎn)品的收率和純度仍舊非常理想，說明 沒有放大效應(yīng)，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0034]上述雖然對本發(fā)明的【具體實施方式】進行了描述，但并非對本發(fā)明保護范圍的限 審IJ，在本發(fā)明的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員不需要付出創(chuàng)造性勞動即可做出的各 種修改或變形仍在本發(fā)明的保護范圍W內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一鍋法制備頭抱他晚的方法，其特征在于，包括步驟:稱取7-氨基頭抱燒酸(7-ACA， 化合物I)、頭抱他晚側(cè)鏈酷氯鹽酸鹽(化合物n)和化晚，置于超聲波反應(yīng)器中，-18~-15 °C，750~1OOOW超聲振蕩2~3小時，調(diào)節(jié)抑至4.1~4.2，往反應(yīng)液中加入丙酬，析出白色固 體，0~5°C冷水洗涂，干燥即得;其中，7-氨基頭抱燒酸、頭抱他晚側(cè)鏈酷氯鹽酸鹽和化晚的 物質(zhì)的量之比為1:1~1.2:12~14,7-氨基頭抱燒酸與丙酬的質(zhì)量比為1:0.6~0.8;其反應(yīng) 式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備頭抱他晚的方法，其特征在于，反應(yīng)條件為-16°C， 800W超聲振蕩2小時。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備頭抱他晚的方法，其特征在于，7-氨基頭抱燒酸、 頭抱他晚側(cè)鏈酷氯鹽酸鹽和化晚的物質(zhì)的量之比為1:1.1:13。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備頭抱他晚的方法，其特征在于，7-氨基頭抱燒酸與 丙酬的質(zhì)量比為1:0.7。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備頭抱他晚的方法，其特征在于，所述干燥為40~50 °C條件下真空干燥。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法制備頭抱他晚的方法，其特征在于，干燥時間為4~6小 時。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種一鍋法制備頭孢他啶的方法，包括步驟：稱取7-氨基頭孢烷酸、頭孢他啶側(cè)鏈酰氯鹽酸鹽和吡啶，置于超聲波反應(yīng)器中，-18～-15℃，750～1000W超聲振蕩2～3小時，調(diào)節(jié)pH至4.1～4.2，往反應(yīng)液中加入丙酮，析出白色固體，0～5℃冷水洗滌，干燥即得。在本發(fā)明中，吡啶既是酰氯和氨基反應(yīng)的縛酸劑催化劑，又作為反應(yīng)物，還作為反應(yīng)溶劑，不再添加其他試劑，大大減少了新藥研究后期雜質(zhì)研究的工作量。通過綠色環(huán)保的超聲波振蕩，反應(yīng)結(jié)束后處理過程簡單，避免了漫長的養(yǎng)晶過程，同時避免了先冷水洗滌后丙酮洗滌可能帶來的丙酮殘余量對產(chǎn)品品質(zhì)的影響。本發(fā)明的收率高純度高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D501/04, C07D501/06, C07D501/46
【公開號】CN105585582
【申請?zhí)枴緾N201610133606
【發(fā)明人】方瑛
【申請人】上海寧瑞生化技術(shù)有限公司
【公開日】2016年5月18日
【申請日】2016年3月9日