一種用于純化公斤級(jí)達(dá)比加群酯游離堿的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于純化公斤級(jí)達(dá)比加群酯游離堿粗品的方法，具體化合物是指 3-(2-(4-脒基(正己氧基羰基)-苯氨基）甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1Η-苯并【d】咪唑-5_酰胺基)丙酸乙酯，所述化合物的主要用途是制備抗凝血藥物甲磺酸達(dá)比加群酯。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲磺酸達(dá)比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，主要用于全髖/膝關(guān) 節(jié)置換術(shù)后DVT的預(yù)防、降低非瓣膜性房顫患者中風(fēng)和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。目前，中國65歲 以上的老齡人口超過1.5億，而據(jù)統(tǒng)計(jì)，65歲以上人口中血栓病的患病率在20 %左右。而中 國每年新增ACS(急性冠脈綜合癥)患者超過100萬，死于ACS的患者超過30萬。因此本產(chǎn)品未 來市場(chǎng)前景良好。
[0003] 我方按照專利US98802623 · 6，Hauel，Norbert H.在Journal of Medicinal Chemistry，以及Yu Chen在2013年HETEROCYCLES雜志報(bào)道的方法，由脒化中間體?；苽?達(dá)比加群酯游離堿(克級(jí)），通過乙酸乙酯重結(jié)晶方法，可以得到合格的產(chǎn)品。但是隨著實(shí)驗(yàn) 規(guī)模的放大（公斤級(jí)），出現(xiàn)了新的雜質(zhì)，原有的方法不能降低新雜質(zhì)（雜質(zhì)B)的含量，鑒于 此雜質(zhì)屬于未知雜質(zhì)，其藥理毒理性質(zhì)還屬于未知，因此必須摸索新的純化方法來降低其 含量。
[0004] 預(yù)期雜質(zhì)產(chǎn)生機(jī)理如下：
[0005]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明設(shè)計(jì)了一種純化公斤級(jí)達(dá)比加群酯游離堿粗品的方 法，通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，確定了合適的反應(yīng)條件范圍，包括具體的試劑種類和用量等。通過以上 手段，在使本反應(yīng)在保持收率的同時(shí)，合理控制雜質(zhì)的含量，得到高純度的產(chǎn)品，減少了后 續(xù)實(shí)驗(yàn)中除去雜質(zhì)的難度。
[0007] 運(yùn)用本發(fā)明，可使達(dá)比加群酯游離堿產(chǎn)品純度高于已知發(fā)明專利，最終產(chǎn)品中所 有雜質(zhì)含量均少于0.1%。
[0008] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0009] 按照專利US98802623.6，Yu Chen在HETEROCYCLES和Hauel，Norbert H.在Journal of Medicinal Chemistry發(fā)表文獻(xiàn)的制備方法上，即通過3-(2-(4-脒基-苯氨基）甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基）-1Η-苯并【d】咪唑-5-酰胺基）丙酸乙酯進(jìn)行合成制備3-(2-(4-脒基 (正己氧基羰基)-苯氨基）甲基)-1_甲基-N-(吡啶-2-基)-1Η-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸 乙酯，并使用乙酸乙酯進(jìn)行第一次重結(jié)晶，即得到達(dá)比加群酯游離堿粗品。
[0010] 然后進(jìn)行如下步驟進(jìn)行純化除雜：
[0011] (1)使用二氯甲烷溶解達(dá)比加群酯游離堿粗品，所用質(zhì)量為達(dá)比加群酯游離堿粗 品質(zhì)量的4-6倍。
[0012] (2)使用硅膠或者硅藻土對(duì)達(dá)比加群酯游離堿的二氯甲烷溶液進(jìn)行純化，所用硅 膠或者娃藻土的質(zhì)量為達(dá)比加群酯游離堿質(zhì)量的10-50%。
[0013] 實(shí)驗(yàn)表明：
[0014]使用一定量的硅膠或者硅藻土可滿足實(shí)驗(yàn)要求，在保證產(chǎn)率的前提下，可有效去 除雜質(zhì)；用量太高會(huì)降低產(chǎn)品收率，太低則會(huì)降低純化效率。
【附圖說明】
[0015] 圖1:未進(jìn)行純化的達(dá)比加群酯游離堿粗品HPLC譜圖
[0016] 圖2:按照實(shí)施例一進(jìn)行純化的達(dá)比加群酯游離堿精制品HPLC譜圖
[0017] 圖3:按照實(shí)施例二進(jìn)行純化的達(dá)比加群酯游離堿精制品HPLC譜圖
[0018] 圖4:按照實(shí)施例三進(jìn)行純化的達(dá)比加群酯游離堿精制品HPLC譜圖 [0019]圖5:按照實(shí)施例四進(jìn)行純化的達(dá)比加群酯游離堿精制品HPLC譜圖
[0020]圖6:按照實(shí)施例五進(jìn)行純化的達(dá)比加群酯游離堿精制品HPLC譜圖 [0021]圖7:按照實(shí)施例六進(jìn)行純化的達(dá)比加群酯游離堿精制品HPLC譜圖 [0022]圖8:按照比較例一進(jìn)行純化的達(dá)比加群酯游離堿精制品HPLC譜圖 [0023]圖9:按照比較例二進(jìn)行純化的達(dá)比加群酯游離堿精制品HPLC譜圖 [0024]圖10:按照比較例三進(jìn)行純化的達(dá)比加群酯游離堿精制品HPLC譜圖
【具體實(shí)施方式】
[0025] 實(shí)施例一
[0026] 稱取脒化產(chǎn)物2752g，按照專利US98802623.6，Yu Chen在HETEROCYCLES和Hauel， Norbert Η·在Journal of Medicinal Chemistry發(fā)表文獻(xiàn)的制備方法，通過水洗，干燥，蒸 餾，乙酸乙酯重結(jié)晶等程序，得到達(dá)比加群酯游離堿粗品2513g(HPLC見圖1)。
[0027] 將粗品用10L二氯甲烷溶解，加入100-200目的柱層析用硅膠(600g)，25°C攪拌3h， 抽濾，1L二氯甲烷洗滌硅膠層，將合并的有機(jī)相減壓蒸餾(40°C，_0.09MPa)，至無二氯甲烷 流出。
[0028] 加入乙酸乙酯20L加熱至60 °C溶解，攪拌過夜，析晶。
[0029]抽濾，2.0L乙酸乙酯洗滌濾餅，將濾餅真空干燥12h。
[0030]稱量，達(dá)比加群酯游離堿精制品2093g，收率:83.28 %，送樣全檢，合格(HPLC見圖 2)(99.36%)〇
[0031]實(shí)施例二-六，以及比較例一-三均采用如上工藝步驟，僅僅試驗(yàn)參數(shù)數(shù)值有別，故 以列表方式呈現(xiàn)。
[0032]
[??33」 經(jīng)]Q：以上對(duì)比試驗(yàn)，說明：
[0034] 1)硅藻土、硅膠(60-100目，100-200目，200-300目）均可有效去除在公斤級(jí)制備達(dá) 比加群酯產(chǎn)品過程中出現(xiàn)的雜質(zhì)，對(duì)雜質(zhì)顯示選擇性吸附，產(chǎn)品收率高；
[0035] 2)氯化鈣能有效去除雜質(zhì)，但在實(shí)際操作過程中，推測(cè)因?yàn)楦稍锏穆然}會(huì)吸受 空氣中水分，導(dǎo)致懸濁液過濾十分困難，過濾時(shí)間長達(dá)10小時(shí)以上;并且導(dǎo)致產(chǎn)品收率明顯 降低，因此暫不考慮氯化鈣作為吸附劑；
[0036] 3)活性炭，硫酸鎂不能有效去除雜質(zhì)，對(duì)產(chǎn)品和雜質(zhì)的吸附作用不顯示選擇性；
[0037] 通過以上常用吸附劑的對(duì)比試驗(yàn)，本發(fā)明應(yīng)用在達(dá)比加群酯產(chǎn)品公斤級(jí)純化過程 中，可有效去除雜質(zhì)，產(chǎn)品收率較高，是一種行之有效的純化方法。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于純化公斤級(jí)達(dá)比加群酯游離堿的方法，具體化合物是指3-(2-(4-脒基（正 己氧基羰基)_苯氨基）甲基)-1_甲基-N-(吡啶-2-基)-1Η-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙 酯，其特征在于采用溶劑溶解達(dá)比加群酯游離堿粗品，加入特定的吸附劑(硅膠或者硅藻 土)來降低雜質(zhì)含量，從而達(dá)到純化目的。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其中溶解達(dá)比加群酯游離堿粗品所用的溶劑為二 氯甲烷，所用質(zhì)量為達(dá)比加群酯游離堿質(zhì)量的4-6倍。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其中加入達(dá)比加群酯游離堿二氯甲烷溶液所用的 吸附劑為硅膠或者硅藻土，所用吸附劑的質(zhì)量為達(dá)比加群酯游離堿質(zhì)量的10-50%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其中吸附劑的規(guī)格為硅藻土，或60-100目，或100-200目，或200-300目柱層析用硅膠。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其中在達(dá)比加群酯游離堿二氯甲烷溶液中加入硅 膠或者硅藻土?xí)r，攪拌的溫度為20-40°C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種純化公斤級(jí)達(dá)比加群酯游離堿粗品的方法，具體化合物是指3-(2-(4-脒基(正己氧基羰基)-苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯，所述化合物的主要用途是用來制備抗凝血藥物甲磺酸達(dá)比加群酯。本發(fā)明采用了相對(duì)簡單的純化方法，通過有效降低在公斤級(jí)制備達(dá)比加群酯游離堿過程中出現(xiàn)新雜質(zhì)的含量，避免了新藥理毒理試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與開展。本發(fā)明還提高產(chǎn)品純度，降低了制備成本。
【IPC分類】C07D401/12
【公開號(hào)】CN105601615
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510785844
【發(fā)明人】劉兆貴, 趙永強(qiáng), 祁靜, 仰振球, 呂慧忠, 由守誼
【申請(qǐng)人】煙臺(tái)東誠藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
【公開日】2016年5月25日
【申請(qǐng)日】2015年11月17日