阿托伐醌的合成工藝的制作方法
【專利說明】 阿托伐醌的合成工藝
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿托伐醌的合成工藝。
[0003]
【背景技術(shù)】
[0004]阿托伐醌為羥基1，4-萘喹啉，是輔酶Q的同系物，具有抗幾種原蟲的活性。對瘧原蟲屬，其作用部位為細(xì)胞色素bcl結(jié)合點(diǎn)(結(jié)合點(diǎn)III)，能可逆性地與多肽上的11500Da分子集團(tuán)結(jié)合。二氫乳清醒脫氫酶是吡啶生物合成中重要的酶，通過輔酶Q連接線粒體作電子傳遞，因此能通過抑制電子傳遞阻止吡啶的合成。在目前抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝中，工藝流程不易于實(shí)施，生成的阿托伐醌成品純度低，反應(yīng)物單程轉(zhuǎn)化率低，制作工序復(fù)雜，生產(chǎn)效率低而且成本造價(jià)高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0005]
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]為了克服現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域存在的上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于，提供一種阿托伐醌的合成工藝，本發(fā)明不僅制作工序簡單、提高工作效率，而且生成的阿托伐醌產(chǎn)品純度大，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007]本發(fā)明提供的阿托伐醌的合成工藝，包括以下步驟:
(1)在硝酸銀催化劑存在下，以2-乙氧基-1，4-萘醌和4-(4-氯苯基)環(huán)己基-1-甲酸為原料，溶于乙腈中反應(yīng)，其中，2-乙氧基-1，4-萘醌、4-(4-氯苯基)環(huán)己基-1-甲酸和硝酸銀的摩爾數(shù)之比為1:1: 0.3?0.7;
(2)反應(yīng)開始時(shí)，邊攪拌邊加熱至回流,在回流下滴加過硫酸銨水溶液,過硫酸銨用量為2-乙氧基-1,4-萘醌摩爾數(shù)的3?5倍；
(3)反應(yīng)2?4小時(shí)后，冷卻結(jié)晶，過濾，用三氯甲烷溶解結(jié)晶產(chǎn)物，濾去不溶物，減壓蒸干三氯甲烷；
(4)用乙腈重結(jié)晶得阿托伐醌黃色針狀晶體。
本發(fā)明提供的阿托伐醌的合成工藝，其有益效果在于，克服了現(xiàn)有技術(shù)制備阿托伐醌工藝過程中工序較多，工作量大的問題，提高了工作效率；提高了反應(yīng)物的單程轉(zhuǎn)化率和生成物的產(chǎn)率。
[0008]
【具體實(shí)施方式】
[0009]下面結(jié)合一個(gè)實(shí)施例，對本發(fā)明提供的阿托伐醌的合成工藝進(jìn)行詳細(xì)的說明。實(shí)施例
[0010]本實(shí)施例的阿托伐醌的合成工藝，包括以下步驟:
(1)在硝酸銀催化劑存在下，以2-乙氧基-1，4-萘醌和4-(4-氯苯基)環(huán)己基-1-甲酸為原料，溶于乙腈中反應(yīng)，其中，2-乙氧基-1，4-萘醌、4-(4-氯苯基)環(huán)己基-1-甲酸和硝酸銀的摩爾數(shù)之比為1:1: 0.3;
(2)反應(yīng)開始時(shí)，邊攪拌邊加熱至回流,在回流下滴加過硫酸銨水溶液,過硫酸銨用量為2-乙氧基-1,4-萘醌摩爾數(shù)的5倍；
(3)反應(yīng)4小時(shí)后，冷卻結(jié)晶，過濾，用三氯甲烷溶解結(jié)晶產(chǎn)物，濾去不溶物，減壓蒸干二氯甲燒;
(4)用乙腈重結(jié)晶得阿托伐醌黃色針狀晶體。
阿托伐醌的合成工藝，無需繁瑣的反應(yīng)后處理，工序簡單可行，而且對環(huán)境友好無污染，反應(yīng)條件溫和，實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種阿托伐醌的合成工藝，其特征在于:所述方法包括以下步驟: (1)在硝酸銀催化劑存在下，以2-乙氧基-1，4-萘醌和4-(4-氯苯基)環(huán)己基-1-甲酸為原料，溶于乙腈中反應(yīng)，其中，2-乙氧基-1，4-萘醌、4-(4-氯苯基)環(huán)己基-1-甲酸和硝酸銀的摩爾數(shù)之比為1:1: 0.3?0.7; (2)反應(yīng)開始時(shí)，邊攪拌邊加熱至回流,在回流下滴加過硫酸銨水溶液,過硫酸銨用量為2-乙氧基-1,4-萘醌摩爾數(shù)的3?5倍； (3)反應(yīng)2?4小時(shí)后，冷卻結(jié)晶，過濾，用三氯甲烷溶解結(jié)晶產(chǎn)物，濾去不溶物，減壓蒸干三氯甲烷； (4)用乙腈重結(jié)晶得阿托伐醌黃色針狀晶體。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿托伐醌的合成工藝，在硝酸銀催化劑存在下，以2-乙氧基-1，4-萘醌和4-(4-氯苯基)環(huán)己基-1-甲酸為原料，于乙腈溶劑中反應(yīng)，將反應(yīng)試劑加入到反應(yīng)容器中，邊攪拌邊加熱至回流，在回流下滴加過硫酸銨水溶液，過硫酸銨用量為2-乙氧基-1,4-萘醌摩爾數(shù)的3～5倍，反應(yīng)完成后，冷卻結(jié)晶，過濾，用三氯甲烷溶解結(jié)晶產(chǎn)物，再次過濾，收集濾液，減壓蒸出三？氯甲烷，用乙腈重結(jié)晶得阿托伐醌黃色針狀晶體。本發(fā)明合成路線只需一步反應(yīng)，節(jié)約了合成成本，得率高，且制備的阿托伐醌的純度較高。
【IPC分類】C07C50/32, C07C46/00
【公開號】CN105622381
【申請?zhí)枴緾N201410620304
【發(fā)明人】張晶
【申請人】青島首泰農(nóng)業(yè)科技有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2014年11月7日