一種福多司坦的生產(chǎn)工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種福多司坦的生產(chǎn)工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 福多司坦，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微甜，分子式為c6H13N〇3s，其化學(xué) 結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 福多司坦是一種新型作用機(jī)理的祛痰藥，對氣管中分泌粘液的杯狀細(xì)胞的過度形 成以及多高粘度的巖藻粘蛋白的產(chǎn)生有抑制作，具有良好的鎮(zhèn)咳和化痰功效，其在2001年 10月首先在日本獲準(zhǔn)由三菱制藥株式會社和SS制藥株式會社生產(chǎn)上市。但就目前而言，其 仍然有很大的市場需求?，F(xiàn)有技術(shù)中福多司坦的合成工藝的種類很多，但大多都存在收率 低、產(chǎn)物純度不高等缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于:提供一種收率高、產(chǎn)物純度高的福多司坦的生產(chǎn)工藝。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0007] -種福多司坦的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：
[0008] (1)福多司坦粗品的合成
[0009] 將15.2份L-半胱氨酸溶于140份純化水中，攪拌溶解后加入1.5份高硫酸鉀和14份 丙烯醇，加畢，控溫30 ± 2 °C下攪拌反應(yīng)5 ± lh后;在溫度為60 ± 5 °C，真空度S -0.08MPa條件 下減壓蒸除溶劑至干；向剩余物中加入304份質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%的乙醇，攪拌1.5h，過濾除去 不溶物；在溫度為60 ± 5 °C，真空度< -0.08Mpa條件下對濾液進(jìn)行濃縮至有少量固體析出 時(shí)，停止?jié)饪s;冷卻降溫，在30 ± 2°C下攪拌析晶3± lh，出現(xiàn)大量白色固體后，離心過濾;濾 餅用無水乙醇洗滌2次，濾餅在溫度為40 ± 2°C，真空度S-0.08MPa干燥5 ± lh，得到福多司 坦粗品；
[0010] (2)福多司坦的精制
[0011] 向搪玻璃反應(yīng)釜中加入上述福多司坦粗品，再加入30份純化水和0.19份活性炭， 加熱至40 ± 2 °C攪拌lh，趁熱將體系中的活性炭過濾掉;料液用離心機(jī)甩濾，濾餅加入結(jié)晶 罐中，再加入18份無水乙醇至結(jié)晶罐中漿洗，漿洗后放出結(jié)晶罐中的料液至離心機(jī)中，甩至 離心機(jī)出料口無液滴滴下，保留濾餅；
[0012] (3)福多司坦的干燥
[0013] 將濾餅裝入干燥托盤，用料鏟壓碎，送入真空干燥箱，保持真空度在-ο. 08Mpa以下 冷抽30min，升溫至40±2°C，保持真空度在-0.08MPa以下恒溫干燥5± 1小時(shí)，每隔兩小時(shí)用 翻料鏟翻料一次，出料時(shí)壓碎；停止加熱，繼續(xù)保持真空度在-〇. 〇8MPa以下，自然冷卻至20 ±5°C即得到產(chǎn)品；
[0014] 其中，上述所述的份數(shù)均為重量份。
[0015] 本發(fā)明的有益效果在于:本發(fā)明采用乙醇-水為溶劑，使用安全，成本低，反應(yīng)條件 溫和，原子經(jīng)濟(jì)效益高，更符合綠色化學(xué)的要求，產(chǎn)品收率達(dá)95%以上，含量達(dá)99.9%，最大 單雜小于0.01 %。另外減少了員工的職業(yè)危害，更利于大生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0016] 圖1為本發(fā)明的工藝流程圖。 具體實(shí)施例
[0017] -、生產(chǎn)原料： 「00181
[0019] 二、生產(chǎn)工藝
[0020] (1)福多司坦粗品的合成
[0021 ] 投料
[0022]
[0023]
[0024] 理論產(chǎn)值:福多司坦粗品18.8Kg
[0025] 具體操作過程：
[0026] 在500L搪玻璃反應(yīng)釜中，將15.2kg L-半胱氨酸溶于140.0kg純化水中，攪拌溶解 后加入1.5kg高硫酸鉀及14kg丙稀醇，加畢，控溫30 ± 2°C下攪拌反應(yīng)5 ± lh后，在60 ± 5 °C， 真空度S_〇.〇8MPa條件下減壓蒸除溶劑至干，向剩余物中加入304kg25%的乙醇(76kg無水 乙醇+228kg純化水），攪拌1.5h，過濾除去不溶物，濾液濃縮(濃縮條件為:溫度60 ± 5 °C，真 空度< -0.08MPa)至有少量固體析出時(shí)，停止?jié)饪s，冷卻降溫，在30 ±2°C下攪拌析晶3± lh， 出現(xiàn)大量白色固體。離心過濾，濾餅用無水乙醇洗滌2次，每次無水乙醇用量為19kg。濾餅在 40± 2°C條件下真空度S-0.08MPa干燥5 ± lh，得到18.895kg福多司坦粗品。本步反應(yīng)的質(zhì) 量收率范圍：122±5%。
[0027] (2)福多司坦的精制
[0028] 投料
[0029] L0030」具體操作過程：
[0031]向100L搪玻璃反應(yīng)釜中加入福多司坦粗品18.875kg，再加入30kg純化水和 0.190kg活性炭，加熱至40 ± 2 °C攪拌lh，趁熱將體系經(jīng)過不銹鋼多層過濾器濾掉活性炭。 [0032] 料液用SB450型離心機(jī)甩濾，濾餅加入500L結(jié)晶罐中，加入18kg無水乙醇至500L結(jié) 晶罐中漿洗，再放出500L結(jié)晶罐中的料液至離心機(jī)中，甩至離心機(jī)出料□無液滴滴下，保留 濾餅。
[0033] (3)福多司坦的干燥
[0034] 具體操作過程：
[0035]將濾餅裝入干燥托盤，用料鏟壓碎，送入FZG-4型真空干燥箱，保持真空度-0.08Mpa以下冷抽30min;升溫至40 ± 2°C，保持真空度-0.08MPa以下恒溫干燥5 ± 1小時(shí)，每 隔兩小時(shí)用翻料鏟翻料一次，出料時(shí)壓碎;停止加熱，繼續(xù)保持真空度-〇 . 〇8MPa以下，自然 冷卻至20 ± 5°C ;將干燥好的物料取出，稱量得類白色結(jié)晶性粉末14.5-~14.8kg，本步質(zhì)量 收率為76.8-78.4 %，產(chǎn)品收率達(dá)95-98 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種福多司坦的生產(chǎn)工藝，其特征在于:包括以下步驟： (1) 福多司坦粗品的合成 將15.2份L-半胱氨酸溶于140份純化水中，攪拌溶解后加入1.5份高硫酸鉀和14份丙烯 醇，加畢，控溫30 ± 2 °C下攪拌反應(yīng)5 ± lh后;在溫度為60 ± 5 °C，真空度S -0.08MPa條件下減 壓蒸除溶劑至干；向剩余物中加入304份質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%的乙醇，攪拌1.5h，過濾除去不溶 物;在溫度為60 ± 5 °C，真空度< -0.08Mpa條件下對濾液進(jìn)行濃縮至有少量固體析出時(shí)，停 止?jié)饪s;冷卻降溫，在30±2°C下攪拌析晶3±lh，出現(xiàn)大量白色固體后，離心過濾;濾餅用無 水乙醇洗滌2次，濾餅在溫度為40 ± 2°C，真空度S-0.08MPa干燥5 ± lh，得到福多司坦粗品； (2) 福多司坦的精制 向搪玻璃反應(yīng)釜中加入上述福多司坦粗品，再加入30份純化水和0.19份活性炭，加熱 至40 ± 2 °C攪拌lh，趁熱將體系中的活性炭過濾掉;料液用離心機(jī)甩濾，濾餅加入結(jié)晶罐中， 再加入18份無水乙醇至結(jié)晶罐中漿洗，漿洗后放出結(jié)晶罐中的料液至離心機(jī)中，甩至離心 機(jī)出料口無液滴滴下，保留濾餅； (3) 福多司坦的干燥 將濾餅裝入干燥托盤，用料鏟壓碎，送入真空干燥箱，保持真空度在-〇. 〇8Mpa以下冷抽 30min，升溫至40 ± 2°C，保持真空度在-0.08MPa以下恒溫干燥5 ± 1小時(shí)，每隔兩小時(shí)用翻料 鏟翻料一次，出料時(shí)壓碎;停止加熱，繼續(xù)保持真空度在-〇. 〇8MPa以下，自然冷卻至20 ± 5°C 即得到產(chǎn)品； 其中，上述所述的份數(shù)均為重量份。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種福多司坦的生產(chǎn)工藝，將L-半胱氨酸溶于純化水中，攪拌溶解后加入高硫酸鉀和丙烯醇，加畢，控溫30±2℃下攪拌反應(yīng)5±1h；減壓蒸除溶劑至干；向剩余物中加入乙醇，攪拌1.5h，過濾除去不溶物；對濾液進(jìn)行濃縮至有少量固體析出時(shí)，停止?jié)饪s；冷卻降溫，在30±2℃下攪拌析晶3±1h，出現(xiàn)大量白色固體后，離心過濾；濾餅用無水乙醇洗滌2次后干燥得到福多司坦粗品；然后進(jìn)行精制和干燥，得到福多司坦。本發(fā)明采用乙醇-水為溶劑，使用安全，成本低，反應(yīng)條件溫和，原子經(jīng)濟(jì)效益高，更符合綠色化學(xué)的要求，產(chǎn)品收率達(dá)95％以上，含量達(dá)99.9％，最大單雜小于0.01％。另外減少了員工的職業(yè)危害，更利于大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C323/58, C07C319/28, C07C319/18
【公開號】CN105622474
【申請?zhí)枴緾N201610021965
【發(fā)明人】周如國, 劉維坦, 高彬潔
【申請人】安徽悅康凱悅制藥有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2016年1月12日