硫酸阿帕替尼的新晶型的制作方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種硫酸阿帕替尼的新晶型。
【背景技術】
[0002]阿帕替尼化學名稱為N-[4-(l-氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，是一種分子靶向抗腫瘤藥物，由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司自主研發(fā)的一類新藥，擁有自主知識產(chǎn)權的小分子血管內(nèi)皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑。
[0003]研究結果表明，物質(zhì)的存在狀態(tài)，即藥物的晶型，是影響藥物療效的重要因素。同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，另外其穩(wěn)定性、流動性、可壓縮性也可能會不同，這些理化性質(zhì)對藥物的應用產(chǎn)生重要的影響。事實上，不同晶型的藥物在臨床上使用時可以產(chǎn)生幾倍甚至數(shù)十倍的療效差異，如氯霉素。
[0004]專利CN101676267 B公開了一種N-[4_(l-氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的鹽，尤其是其鹽酸鹽和甲磺酸鹽。
[0005]專利CN1502608 A公開了具有抑制血管生成活性的六員氨基酰胺類衍生物，其公開了 N-[4-(l-氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶羧酰胺的制備方法，進一步可與硫酸成鹽。
[0006]雖然上述專利涉及到了硫酸阿帕替尼，但僅僅提到了化合物本身，沒有公開其晶型，也沒有圖譜表征，而本專利申請?zhí)岢隽蛩岚⑴撂婺峄衔锏男戮汀Ｄ壳斑€未見到硫酸阿帕替尼晶型的相關專利。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種硫酸阿帕替尼的新晶型，晶型C。
[0008]實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術方案為:一種硫酸阿帕替尼的新晶型，其特征在于:XRPD圖譜在 2Θ 值大約為 6.32、7.222、12.139、12.659、13.581、14.499、15.479、16.062、16.682、17.36、17.815、18.318、18.659、19.24、19.66、20.42、21.178、22.203、22.877、23.897、24.42、25.26U26.66U27.84U30.06U30.859 處有衍射峰，其中 2 Θ 值誤差范圍為 0.2o
[0009]本發(fā)明一種硫酸阿帕替尼新晶型的制備方法，具體步驟為:稱取500 mg硫酸阿帕替尼于容器中，加入100 mL 二氯甲烷溶劑，35°C懸浮48h，過濾、真空干燥后得白色粉末。
[0010]稱取500 mg硫酸阿帕替尼于容器中，加入100 mL四甲基叔丁基丁醚和環(huán)己燒中的單一溶劑或者混合溶劑，采用超聲波超聲30min，靜止1min后繼續(xù)超聲30min，過濾、真空干燥后得白色粉末。
[0011]本發(fā)明的優(yōu)點在于:本發(fā)明得到的硫酸阿帕替尼晶型C為一水合物，其穩(wěn)定性優(yōu)于無定型，溶解度好。實驗表明:在某些條件下無定型會轉化為晶型C。
【附圖說明】
[0012]圖1是晶型C硫酸阿帕替尼的XRPD圖譜。
【具體實施方式】
[0013]下面結合實施例對本發(fā)明作進一步地說明。
[0014]實施例1.硫酸阿帕替尼新晶型的制備
稱取500 mg硫酸阿帕替尼于容器中，加入100 mL 二氯甲烷溶劑，35°C懸浮48h，過濾、真空干燥后得白色粉末，經(jīng)過XRPD檢測，圖譜如圖1，該新晶型為晶型C。
[0015]實施例2.硫酸阿帕替尼新晶型的制備
稱取500 mg硫酸阿帕替尼于容器中，加入100 mL四甲基叔丁基丁醚和環(huán)己燒中的單一溶劑或者混合溶劑，采用超聲波超聲30min，靜止1min后繼續(xù)超聲30min，過濾、真空干燥后得白色粉末，經(jīng)過XRPD檢測，圖譜如圖1，該新晶型為晶型C。
[0016]從XRPD 圖譜可見，衍射峰在 2 Θ 值大約為 6.32、7.222、12.139、12.659、13.581、
14.499、15.479、16.062、16.682、17.36、17.815、18.318、18.659、19.24、19.66、20.42、21.178、22.203、22.877、23.897、24.42、25.26U26.66U27.84U30.06U30.859 處，其中
2 Θ值誤差范圍為0.2。
[0017]實施例3.C晶型硫酸阿帕替尼尚溫穩(wěn)定性考察
將C晶型硫酸阿帕替尼樣品置于60°C烘箱內(nèi)，5天后將樣品取出進行XRPD測試，以考察樣品對溫度的晶型穩(wěn)定性。結果表明，此條件下C晶型樣品穩(wěn)定。
[0018]實施例4.C晶型硫酸阿帕替尼高濕穩(wěn)定性考察
將C晶型硫酸阿帕替尼樣品置于92.5%濕度條件下，5天后將樣品取出進行XRro測試，以考察樣品對溫度的晶型穩(wěn)定性。結果表明，此條件下C晶型樣品穩(wěn)定。
[0019]實施例5.C晶型硫酸阿帕替尼光照穩(wěn)定性考察
將C晶型硫酸阿帕替尼樣品置于45001UX光照強度下，5天后將樣品取出進行XRPD測試，以考察樣品對溫度的晶型穩(wěn)定性。結果表明，此條件下C晶型樣品穩(wěn)定。
【主權項】
1.一種硫酸阿帕替尼的新晶型，其特征在于=XRPD圖譜在2 Θ值大約為6.32,7.222、12.139、12.659、13.58U14.499、15.479、16.062、16.682、17.36、17.815、18.318、18.659、19.24、19.66、20.42、21.178、22.203、22.877、23.897、24.42、25.26U26.66U27.841、30.061,30.859處有衍射峰，其中2 Θ值誤差范圍為0.2。2.根據(jù)權利要求1所述的一種硫酸阿帕替尼的新晶型，其特征在于:將新晶型的硫酸阿帕替尼樣品置于60°C烘箱內(nèi)，5天后將樣品取出進行XRPD測試。3.根據(jù)權利要求1所述的一種硫酸阿帕替尼的新晶型，其特征在于:將新晶型的硫酸阿帕替尼樣品置于92.5%濕度條件下，5天后將樣品取出進行XRPD測試。4.根據(jù)權利要求1所述的一種硫酸阿帕替尼的新晶型，其特征在于:將新晶型的硫酸阿帕替尼樣品置于45001UX光照強度下，5天后將樣品取出進行XRPD測試。5.制備如權利要求1所述的硫酸阿帕替尼的新晶型的方法，其特征在于:稱取500mg硫酸阿帕替尼于容器中，加入100 mL 二氯甲烷溶劑，35°C懸浮48h，過濾、真空干燥后得白色粉末。6.制備如權利要求1所述的硫酸阿帕替尼的新晶型的方法，其特征在于:稱取500mg硫酸阿帕替尼于容器中，加入100 mL四甲基叔丁基丁醚和環(huán)己烷中的單一溶劑或者混合溶劑，采用超聲波超聲30min，靜止1min后繼續(xù)超聲30min，過濾、真空干燥后得白色粉末。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種硫酸阿帕替尼的新晶型，該新晶型的XRPD圖譜在2θ值大約為6.32、7.222、12.139、12.659、13.581、14.499、15.479、16.062、16.682、17.36、17.815、18.318、18.659、19.24、19.66、20.42、21.178、22.203、22.877、23.897、24.42、25.261、26.661、27.841、30.061、30.859處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為0.2。本發(fā)明的優(yōu)點在于：本發(fā)明得到的硫酸阿帕替尼晶型C為一水合物，其穩(wěn)定性優(yōu)于無定型，溶解度好。
【IPC分類】C07D213/82
【公開號】CN105622499
【申請?zhí)枴緾N201410583111
【發(fā)明人】任國賓, 弋東旭, 陳金瑤, 齊明輝, 洪鳴凰, 劉巖, 陳景艷, 黃志君
【申請人】華東理工常熟研究院有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2014年10月28日