一種2-氨基吡嗪衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種2-氨基吡嗪衍生物的制備方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-氨基吡嗪衍生物是許多抗腫瘤藥物的關(guān)鍵中間體，如咪唑并吡嗪類、嗎啉咪唑 并吡嗪類藥物;而且它可以作為有機(jī)化合物的合成中間體，如可用作咪唑啶烷化合物的底 物。
[0003]目前，2-氨基吡嗪衍生物的合成報(bào)道較少，而且有一些不足，如路線長、污染大、成 本高等，本發(fā)明公開了一種操作簡單、條件溫和、污染小、成本低的合成方法，有利于規(guī)?；?生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種原料易得、條件溫和、工藝簡單、操作方 便的合成2-氨基吡嗪衍生物的方法。
[0005] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明用廉價(jià)易得的2-氰基吡嗪為原料，經(jīng)水解、重排、水解 一鍋法得到2-氨基吡嗪(化合物1)，再進(jìn)行溴化反應(yīng)得到2-氨基-3,5_二溴吡嗪(化合物2)， 然后以2-氨基-3,5-二溴吡嗪為原料分別與嗎啉、哌嗪和吡咯進(jìn)行取代反應(yīng)分別得到2-氨 基-5-溴-3-嗎啉基吡嗪(化合物3 )、2-氨基-5-溴-3-哌嗪基吡嗪(化合物4)和2-氨基-5-溴- 3-吡咯烷基吡嗪(化合物5)?；衔?-5的結(jié)構(gòu)式如下：
[0006]
[0007] 化合物1:辦=恥=!1，
[0008] 化合物2:辦=1?2 = 8『，
[0009] 化合物3:辦=嗎啉基，R2=Br，
[0010] 化合物 4:1?1 =哌嗪基，1?2 = 131·，
[0011] 化合物5:辦=吡咯烷基，R2 = Br。
[0012] 其合成路線如下：
[0013]
[0014] 具體技術(shù)方案是：
[0015] 用2-氰基吡嗪為原料，加入次氯酸鈉溶液和堿，反應(yīng)得到2-氨基吡嗪，再進(jìn)行溴化 反應(yīng)得到2-氨基-3，5-二溴吡嗪，然后以2-氨基-3，5-二溴吡嗪為原料分別與嗎啉、哌嗪和 吡咯進(jìn)行取代反應(yīng)，分別得到2-氨基-5-溴-3-嗎啉基吡嗪、2-氨基-5-溴-3-哌嗪基吡嗪和 2 -氨基-5_溴_3-啦略烷基P比嗪。
[0016] 在2-氨基吡嗪的制備過程中，所用的堿為:氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿的濃度為20-30wt %，反應(yīng)溫度為：50 °C -60 °C。
[0017] 在2-氨基-3,5-二溴吡嗪的制備過程中，所用溴化劑為溴素、二溴海因或N-溴代丁 二酰亞胺(NBS)，2_氨基吡嗪與溴化劑的摩爾比范圍為:1:2-1:4。
[0018] 在2-氨基-5-溴-3-嗎啉基吡嗪、2-氨基-5-溴-3-哌嗪基吡嗪和2-氨基-5-溴-3-吡 咯基吡嗪的制備過程中，2-氨基-3,5-二溴吡嗪與嗎啉、哌嗪和吡咯的摩爾比范圍為1:1-1: 1.3,反應(yīng)溫度為70-100 °C，反應(yīng)時(shí)間為4-6h。
[0019] 本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明利用2-氰基吡嗪為原料，來制備不同的2-氨基吡嗪 衍生物，原料便宜易得，操作簡單，目標(biāo)產(chǎn)物收率高。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 實(shí)施例1、2-氨基吡嗪的制備
[0021]
[0022]在500ml三口燒瓶中，加入濃度為20%的氫氧化鈉（30g)溶液，以及次氯酸鈉溶液 (1001111)，室溫下加入2-氰基吡嗪(218,0.2111〇1)，攪拌反應(yīng)111。然后在50°(：~60°(：反應(yīng)411，用 二氯甲烷（4 X 200ml)萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到白色固體15.7g，收率 82.6%。熔點(diǎn) 1H，CH)，4.2(S，2H，NH2)。
[0023]實(shí)施例2、2-氨基-3,5-二溴吡嗪的制備
[0024]
[0025] 在500ml三口燒瓶中，加入2-氨基吡嗪（198,0.2111〇1)、二氯甲烷（2001111)以及吡啶 (50ml)的混合溶液，室溫緩慢滴加溴素(67.2g，0.42mo 1)的二氯甲烷（100ml)溶液，室溫?cái)?拌4h，向反應(yīng)體系中加入100ml水，攪拌2h，有機(jī)層用水洗滌（100ml X 3)，將有機(jī)相移至裝有 硅膠及活性炭的燒瓶中加熱回流lh，抽濾，減壓蒸餾除去溶劑，所得固體加入正己烷(45ml) 中，回流2h后趁熱過濾，干燥后得到黃色固體39.4g，收率為77.8%。熔點(diǎn) ：115-118°C;1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7·91(S，lH，CH)，4·2(S，2H，NH2)。
[0026] 實(shí)施例3、2-氨基-5-溴-3-嗎啉基吡嗪的制備
[0027]
[0028] 在500ml三口燒瓶中，加入嗎啉（9 · 6g，0 · 1 lmol)和2-氨基-3，5-二溴吡嗪（25 · 3g， 0. lmol)和N-甲基吡咯烷酮（100ml)中，在80 °C下反應(yīng)6h，TLC跟蹤，冷卻到室溫后，加入水 400ml，攪拌，抽濾干燥，得到黃色固體22.5g，收率為86.7 %。熔點(diǎn)134-137°C ; h-NMI^DMSO， 400MHz):S7.70(S，lH)，6.28(S，2H)，3.85~3.62(m，4H)。
[0029] 實(shí)施例4、2_氨基-5-溴-3-哌嗪基吡嗪的制備
[0030]
[0031 ]在500ml三口 燒瓶中，加入哌嗪（9 · 5g，0 · 1 lmol)、2-氨基-3，5-二溴吡嗪（25 · 3g， O.lmol)和N-甲基吡咯烷酮（100ml)中，在90°C下反應(yīng)5h，TLC跟蹤，冷卻到室溫后，加入水 400ml，攪拌，抽濾干燥，得到淡黃色固體21.7g，收率為83.6 %。熔點(diǎn)：393-396°C ; 匪R (DMS0,400MHz):S2.0(S，lH，NH)，3.8(S，lH，CH)，2.9(d，2H，CH2)，2.0(S，2H，NH2)，3.67(d， 2H，CH2)。
[0032] 實(shí)施例5、2-氨基-5-溴-3-吡咯烷基吡嗪的制備
[0033]
[0034]在500ml三口 燒瓶中，加入吡咯（7 · 4g，0 · 1 lmol)、2-氨基-3，5-二溴吡嗪（25 · 3g， 0. lmol)和N-甲基吡咯烷酮（100ml)中，在100°C下反應(yīng)4h，TLC跟蹤，冷卻到室溫后，加入水 400ml，攪拌，抽濾干燥，得到淡黃色固體20.5g，收率為84.3 %。匪R(CDC13，400MHz): δ 7..9(S，lH，CH)，4.0(S，2H，NH2)，6.95(d，lH，CH)，6.19(d，lH，CH)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2-氨基吡嗪衍生物的制備方法，其特征在于： 用2-氰基吡嗪為原料，加入次氯酸鈉溶液和堿，反應(yīng)得到2-氨基吡嗪，再進(jìn)行溴化反應(yīng) 得到2-氨基-3,5-二溴吡嗪，然后以2-氨基-3,5-二溴吡嗪為原料分別與嗎啉、哌嗪和吡咯 進(jìn)行取代反應(yīng)，分別得到2-氨基-5-溴-3-嗎啉基吡嗪、2-氨基-5-溴-3-哌嗪基吡嗪和2-氨 基-5-溴-3-吡咯烷基吡嗪。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在2-氨基吡嗪的制備過程中，所用的 堿為:氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿的濃度為20_30wt %，反應(yīng)溫度為:50°C-60°C。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在2-氨基-3,5-二溴吡嗪的制備過程 中，所用溴化劑為溴素、二溴海因或N-溴代丁二酰亞胺，2-氨基吡嗪與溴化劑的摩爾比范圍 為：1:2-1:4〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在2-氨基-5-溴-3-嗎啉基吡嗪、2-氨 基-5-溴-3-哌嗪基吡嗪和2-氨基-5-溴-3-吡咯基吡嗪的制備過程中，2-氨基-3,5-二溴吡 嗪與嗎啉、哌嗪和吡咯的摩爾比范圍為1:1-1:1.3,反應(yīng)溫度為70-100°C，反應(yīng)時(shí)間為4-6h。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種2-氨基吡嗪衍生物的制備方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。用2-氰基吡嗪為原料，加入次氯酸鈉溶液和堿，反應(yīng)得到2-氨基吡嗪，再進(jìn)行溴化反應(yīng)得到2-氨基-3,5-二溴吡嗪，然后以2-氨基-3,5-二溴吡嗪為原料分別與嗎啉、哌嗪和吡咯進(jìn)行取代反應(yīng)，分別得到2-氨基-5-溴-3-嗎啉基吡嗪、2-氨基-5-溴-3-哌嗪基吡嗪和2-氨基-5-溴-3-吡咯烷基吡嗪。本發(fā)明利用2-氰基吡嗪為原料，來制備不同的2-氨基吡嗪衍生物，原料便宜易得，操作簡單，目標(biāo)產(chǎn)物收率高。
【IPC分類】C07D241/20, C07D403/04
【公開號(hào)】CN105622526
【申請?zhí)枴緾N201610101017
【發(fā)明人】劉明星, 姜衛(wèi)東, 王晚霞
【申請人】湖北工業(yè)大學(xué)
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2016年2月24日