一鍋法高收率制備新利司他的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001] 本發(fā)明涉及一鍋法高收率制備新利司他工藝,該工藝最大特點(diǎn)采用一鍋法,減少 純化步驟且高收率,尤其適用于工業(yè)大生產(chǎn)。
【背景技術(shù)】:
[0002] 新利司他(Cetilistat,賽利司他,西替利司他)是一種新型長效和強(qiáng)效的特異性 胃腸道脂肪酶抑制劑,安全性高、療效顯著,具有非常廣闊前景的肥胖及相關(guān)病癥的治療藥 物。該分子通過與胃腸道脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價(jià)鍵使酶失活,達(dá)到 減少熱量攝入、控制體重的治療作用。該藥最大優(yōu)點(diǎn)是和神經(jīng)系統(tǒng)無作用,不影響胃腸道的 其他酶活性,比現(xiàn)行的藥物更加安全。該產(chǎn)品由英國Alizyme公司開發(fā),和武田公司合作于 2013年9月23日在日本上市,規(guī)格為120mg片劑,每日3次,該藥品不良反應(yīng)顯著低于奧利 司他(商品名賽尼可)。
[0003] 世界專利TO 2000/04247(中國ZL 00803622. 5)描述2-氨基-5-甲基苯甲酸和過 量的氯甲酸十六烷酯縮合不使用其它環(huán)合脫水劑條件下目標(biāo)產(chǎn)物收率僅為15% ;使用的脫 水劑如氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯環(huán)合目標(biāo)產(chǎn)物收率為31%。由于上述兩種方法收率低,副 產(chǎn)物多均需硅膠柱層析分離,而且氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯有劇毒,國內(nèi)受公安部門管制, 市場不容易買到,使用不方便,不適合工業(yè)生產(chǎn)。
[0004] 美國專利US 2007232825描述新利司他合成工藝是以對甲苯基異氰酸酯為起始 原料與正十六烷醇反應(yīng)得到十六烷基對甲苯基氨基甲酸酯,再與溴素發(fā)生苯環(huán)鄰位溴代, 在雙三苯基膦二氯化鈀催化下一氧化碳和水反應(yīng)引入羧基得到氨基甲酸酯衍生物,再環(huán)合 得到目標(biāo)物,此路線總收率在30%以下。在這條路線中使用到了溴素及價(jià)格昂貴的鈀配合 物催化劑且無法回收、"三廢"排放量大,另外在羧基化反應(yīng)中需要使用一氧化碳?xì)怏w,并使 用較高溫度(115°C )、高壓(8bar)條件,安全風(fēng)險(xiǎn)較大、對設(shè)備要求較高。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的:提供一鍋法高收率制備新利司他的工藝。本發(fā)明所述的工藝是按 照下述步驟實(shí)施的:
[0006]
[0007] 所述一鍋法的工藝,是通過下述步驟(1)、(2)、(3)獲得:
[0008] (1)在有機(jī)溶劑中和-10°C~40°C條件下,2-氨基-5-甲基苯甲酸和氯甲酸十六 烷酯在縛酸劑作用下反應(yīng)1~12小時(shí);優(yōu)選溫度5~30°C,優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間1~3小時(shí)。 (2) 在有機(jī)溶劑中和-10°C~40°C條件下,加環(huán)合脫水劑反應(yīng)0. 5~12小時(shí),得到反應(yīng) 產(chǎn)物;優(yōu)選溫度20~40°C,優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間0. 5~3小時(shí)。 (3) 反應(yīng)產(chǎn)物濃縮后的固體殘留物采用加水處理分離得到粗產(chǎn)物,經(jīng)結(jié)晶純化工藝得 到目標(biāo)產(chǎn)物。 本發(fā)明步驟(1)、(2)中所述的-10°C~40°C的溫度條件均可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。 在本發(fā)明步驟(1)中所述的反應(yīng)時(shí)間1~12小時(shí),以及步驟(2)中所述的反應(yīng)時(shí)間 0. 5~12小時(shí)下,均可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
[0009] 本發(fā)明所述的所述化合物1、化合物2、脫水劑的摩爾比為1:1. 0~1. 5:0. 3~ 1. 5〇
[0010] 本發(fā)明所述的縛酸劑選自吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啡啉等。
[0011] 本發(fā)明所述的有機(jī)溶劑選自吡陡、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等。
[0012] 本發(fā)明所述的環(huán)合脫水劑選自1-(3-二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (EDCI),氯化亞砜、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷、五氯化磷等。
[0013] 本發(fā)明的步驟(2)反應(yīng)結(jié)束后濃縮回收的溶劑,可以重復(fù)使用。
[0014] 本發(fā)明所述的工藝,還包括反應(yīng)產(chǎn)物的后處理過程。 本發(fā)明的反應(yīng)產(chǎn)物后處理是指反應(yīng)產(chǎn)物濃縮后的固體殘留物采用加水處理得到粗產(chǎn) 物,經(jīng)結(jié)晶純化工藝得到終產(chǎn)物。 本發(fā)明的的反應(yīng)產(chǎn)物濃縮后的固體殘留物采用加水溶解除去鹽類,過濾、水洗得粗產(chǎn) 物。本發(fā)明的粗產(chǎn)物收率大多在95%以上。 本發(fā)明的粗產(chǎn)物經(jīng)乙醇、甲醇、異丙醇或乙酸乙酯的一種或幾種混合溶劑重結(jié)晶得到 終產(chǎn)物。
[0016] 本發(fā)明的新利司他純度大于99.0%。 有益技術(shù)效果
[0017] 本發(fā)明所述一鍋法制備新利司他的工藝操作簡便,粗產(chǎn)物收率大于85%,且大多 在95%以上,而且后處理簡單,結(jié)晶純化后,新利司他的純度很高,大于99. 0%,質(zhì)量好,尤 其適用于工業(yè)生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 以下通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行具體說明,但不限于本發(fā)明的內(nèi)容。
[0019] 實(shí)施例1新利司他的制備一
[0020] 在反應(yīng)瓶中加入2-氨基-5-甲基苯甲酸(2. 0g,13. 2mmol)和20ml吡啶,混和 物攪拌溶解,冰浴冷卻下滴加氯甲酸十六烷酯(4.2g,14.0mmol),滴完后撤去冰浴,反應(yīng) 物在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)后,加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2. 6g, 13. 6mmol),反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后,濃縮回收吡啶,殘留物加入300ml水?dāng)嚢?分 鐘,過濾,固體水洗,干燥得灰白色固體5. 2g(收率98. 1% )。粗品用甲醇-乙酸乙酯重結(jié) 晶得白色結(jié)晶4. 6g(重結(jié)晶收率89. 0% ),mp76-78°C,HPLC純度99. 2%。
[0021] NMR (CDC13, 400MHz) : δ 7. 91 (s, 1H, Ar-H) , 7. 51 (d, J = 8. 0Hz, 1H, Ar-H), 7. 32 (d, J = 8. 4Hz, 1H, Ar-H), 4. 42 (t, J = 6. 4Hz, 2H, 0CH2), 2. 42 (s, 3H, A r-CH3), L 80 (m, 2H, OCH碼),1. 25-1. 55 (m, 26H), 0. 88 (t, J = 6. 8Hz, 3H, CH3).
[0022] ESI-MS :m/e402 (M+H)
[0023] 實(shí)施例2新利司他的制備二
[0024] 在反應(yīng)瓶中加入2-氨基-5-甲基苯甲酸(10. 0g,66mmol)和100ml批陡,混和物攪 拌溶解,冰浴冷卻下滴加氯甲酸十六烷酯(21g,70mmol),滴完后撤去冰浴,反應(yīng)物在室溫 攪拌反應(yīng)2小時(shí)后,滴加氯化亞砜(8. 3g,70mmol),反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后,濃縮回收 吡啶溶劑,殘留物加入500ml水?dāng)嚢?0分鐘,過濾,固體水洗,干燥得淡黃色固體25. 7g (收 率97.0% )。粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色結(jié)晶23g(重結(jié)晶收率89. 5% ),mp76-78°C。
[0025] NMR(CDC13, 400MHz) : δ 7. 91 (s, 1H, Ar-H), 7. 52(d, J = 8. 0Hz, 1H, Ar-H), 7. 32 (d, J = 8. 4Hz, 1H, Ar-H), 4. 42 (t, J = 6. 4Hz, 2H, 0CH2), 2. 42 (s, 3H, A r-CH3), L 80 (m, 2H, OCH碼),1. 25-1. 55 (m, 26H), 0. 88 (t, J = 6. 8Hz, 3H, CH3).
[0027] 實(shí)施例3新利司他的制備三
[0028] 在反應(yīng)瓶中加入2-氨基-5-甲基苯甲酸(10. 0g,66mmol)和100ml批陡,混和物攪 拌溶解,冰浴冷卻下滴加氯甲酸十六烷酯(21g,70mmol),滴完后撤去冰浴,反應(yīng)物在室溫 攪拌反應(yīng)2小時(shí)后,滴加三氯氧磷(8. 2g,54mmol),反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后,濃縮回收 吡啶溶劑,殘留物加入600ml水?dāng)嚢?0分鐘,過濾,固體水洗,干燥得白色固體25. 3g (收率 95. 5% )。粗品用95%乙醇重結(jié)晶得白色結(jié)晶22. 5g(重結(jié)晶收率91. 8% ),mp 76-78°C。
[0029] NMR (CDC13, 400MHz) : δ 7. 91 (s, 1H, Ar-H) , 7. 51 (d, J = 8. 0Hz, 1H, Ar-H), 7. 32 (d, J = 8. 4Hz, 1H, Ar-H), 4. 42 (t, J = 6. 4Hz, 2H, 0CH2), 2. 42 (s, 3H, A r-CH3), L 80 (m, 2H, 0CH碼),1. 25-1. 55 (m, 26H), 0. 88 (t, J = 6. 8Hz, 3H, CH3).
[0030] 實(shí)施例4新利司他的制備四
[0031] 在反應(yīng)瓶中加入2-氨基-5-甲基苯甲酸(1. 0g,6. 6mmol)和10ml批陡,混和物攪 拌溶解,冰浴冷卻下滴加氯甲酸十六烷酯(2. lg,7. Ommol),滴完后撤去冰浴,反應(yīng)物在室 溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)后,再冰浴冷卻滴加三溴化磷(1. 0g,4. Ommol),滴完后撤去冰浴,反應(yīng)混 合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后,濃縮除去吡啶溶劑,殘留物加入150ml水?dāng)嚢?0分鐘,過濾,固體 水洗,干燥得淡黃色固體2. 35g(收率88. 6% )。粗品用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶得白色結(jié)晶 1. 9g(重結(jié)晶收率 80. 8% ),mp76-77°C。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一鍋法制備新利司他的工藝,其特征是,包括如下步驟:(1) 在有機(jī)溶劑中,2-氨基-5-甲基苯甲酸和氯甲酸十六烷酯在縛酸劑作用下反應(yīng); (2) 在有機(jī)溶劑中,加環(huán)合脫水劑反應(yīng),得到反應(yīng)產(chǎn)物。2. 如權(quán)利要求1所述的工藝,其特征是,所述的縛酸劑選自吡陡、三乙胺、二異丙基乙 基胺或N-甲基嗎啡啉。3. 如權(quán)利要求1所述的工藝,其特征是,所述的環(huán)合脫水劑選自1-乙基-(3-二甲基氨 基丙基)碳酰亞胺鹽酸鹽、氯化亞砜、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷、五氯化磷。4. 如權(quán)利要求1所述的工藝,其特征是,所述的有機(jī)溶劑為非質(zhì)子溶劑。5. 如權(quán)利要求4所述的工藝,其特征在于,所述的非質(zhì)子溶劑選自吡陡、二氯甲烷、四 氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。6. 如權(quán)利要求1所述的工藝,其特征在于,步驟(1)中的反應(yīng)溫度為-10°C~40°C,反 應(yīng)時(shí)間為1~12小時(shí)。7. 如權(quán)利要求1所述的工藝,其特征在于,步驟(2)中的反應(yīng)溫度為-10°C~40°C,反 應(yīng)時(shí)間為〇. 5~12小時(shí)。8. 如權(quán)利要求1所述的工藝,其特征是,中間產(chǎn)物不經(jīng)過分離直接環(huán)合。9. 如權(quán)利要求1所述的工藝,其特征在于,還包括反應(yīng)產(chǎn)物的后處理過程。10. 如權(quán)利要求9所述的工藝,其特征在于,所述的反應(yīng)產(chǎn)物后處理是指反應(yīng)產(chǎn)物濃縮 后的固體殘留物采用加水處理得到粗產(chǎn)物,經(jīng)結(jié)晶純化工藝得到終產(chǎn)物。11. 如權(quán)利要求9所述的工藝,其特征在于,所述的反應(yīng)產(chǎn)物濃縮后的固體殘留物采用 加水溶解除去鹽類,過濾、水洗得粗產(chǎn)物。12. 如權(quán)利要求9所述的工藝,其特征在于,所述的結(jié)晶純化是指經(jīng)乙醇、甲醇、異丙醇 或乙酸乙酯的一種或幾種混合溶劑重結(jié)晶。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一鍋法制備新利司他的新工藝,采用一鍋法反應(yīng),分離步驟簡單,產(chǎn)品收率高,產(chǎn)品質(zhì)量好,特別適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D265/26
【公開號】CN105622538
【申請?zhí)枴緾N201410583652
【發(fā)明人】潘顯道, 楊亞軍, 沈玲瓏, 閆琰
【申請人】中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2014年10月27日