一種制備維格列汀中間體3-氨基-1-金剛烷醇的工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及制藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是設(shè)及一種制備維格列汀中間體3-氨基-1-金剛 燒醇的工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是由遺傳和環(huán)境因素共同作用引發(fā)的代謝綜合癥，會引起人體膜島素絕對 和相對分泌不足，造成體內(nèi)糖，蛋白質(zhì)，脂肪等代謝素亂，是一種對人類健康危害很大的慢 性疾病。
[0003] 維格列汀(英語:Vildagliptin),商品名為佳維樂，是一種具有選擇性、競爭性、可 逆的DPP-4(二膚基膚酶-4)抑制劑類口服抗糖尿病藥，用來治療II型糖尿病。是唯一一種無 論在高血糖或低血糖時都可W抑制膜高血糖素的物質(zhì)。
[0004] 2007年9月28日，諾華公司的維格列汀(vildagliptin，商品名:Galvus)獲得歐盟 委員會批準(zhǔn)，在27個歐盟國家及挪威和愛爾蘭上市。
[0005] 2011年批準(zhǔn)在中國進(jìn)口維格列汀片劑W及維格列汀和二甲雙脈的復(fù)方制劑。 Galvus是同類型藥物中唯一一種能夠與二甲雙脈，嚷挫二燒酬等降糖藥聯(lián)合使用的藥物。
[0006] 維格列汀是Nova;rt is的研究員DdwinB. Vil化auer在1998年研究金剛燒衍生物時 發(fā)現(xiàn)的。維格列汀的化學(xué)名為(5)-1-[[(3-徑基-1-金剛燒胺)氨基]乙酷基]四氨化咯燒-2-甲臘，分子式Cl 7肥5N302，相對分子質(zhì)量為303.4。
[0007] 維格列汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有一個手型碳原子，其合成研究工作的重點(diǎn)在于骨架的 構(gòu)建和手型碳原子的引入。根據(jù)逆向合成理論，可將維格列汀分為兩個片段來合成：（S)- 1-(2-氯乙酷氯)-2-臘基化咯燒(化合物1)和3-氨基-1-金剛燒醇(化合物2)，反應(yīng)式如下：
[000引


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)缺陷，而提供一種制備維格列汀中間 體3-氨基-I-金剛燒醇的工藝。
[0010] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的所采用的技術(shù)方案是：一種制備維格列汀中間體3-氨基-1-金剛燒醇的工藝，其特征在于包括W下步驟：
[0011] (1)將酸A倒入S口瓶中，滴加水，磁力攬拌下分批加入鹽酸金剛燒胺;然后降低反 應(yīng)液溫度為〇-5°C;
[0012] (2)緩慢滴加酸B，滴加過程保持反應(yīng)液溫度為0-5°C ;滴加完畢，保持溫度反應(yīng)化， 然后升高溫度至20°C，繼續(xù)反應(yīng)12h;
[0013 ](3)反應(yīng)完畢，冰水浴下，加入堿液調(diào)節(jié)抑M 2;濾除不溶物，濾液濃縮；
[0014] (4)將步驟(3)濃縮后的濾液置于甲苯中回流1.化，取上清液析晶，抽濾，濾餅干燥 后即得。
[0015] 所述酸A和酸B的組合為:濃硫酸和發(fā)煙硝酸、濃硝酸和發(fā)煙硫酸、硫酸和硝酸、發(fā) 煙硫酸和發(fā)煙硝酸。
[0016] 優(yōu)選的，所述酸A和酸B的組合為:濃硫酸和發(fā)煙硝酸。
[0017] 所述步驟(3)中加入的堿液為氨氧化鐘溶液、氨氧化鋼溶液、碳酸鐘溶液或碳酸鋼 溶液。
[0018] 優(yōu)選的，所述步驟(3)中加入的堿液為氨氧化鐘溶液。
[0019] 該制備3-氨基-1-金剛燒醇的工藝的特點(diǎn)是:通過鹽酸金剛燒胺，使用硫酸-硝酸 體系(濃硫酸-發(fā)煙硝酸，濃硝酸-發(fā)煙硫酸，硫酸-硝酸，發(fā)煙硫酸-發(fā)煙硝酸，優(yōu)選:濃硫酸-發(fā)煙硝酸體系），使用堿液調(diào)pH控制氧化性，一步氧化制得3-氨基-1-金剛燒醇;該制備工藝 反應(yīng)快速、收率高。
[0020] 本發(fā)明還提供了一種維格列汀中間體3-氨基-1-金剛燒醇的純化工藝，其特征在 于包括W下步驟：
[0021] (1)將3-氨基-1-金剛燒醇粗品倒入裝有乙醇的燒杯中并攬拌;繼續(xù)在燒杯中滴加 鹽酸，調(diào)至抑小于4，溫度控制在15-20°C，冷卻至15°C，攬拌1.化，過濾后得濾餅A;
[0022] (2)將步驟(1)制備的濾餅A倒入盛有水的燒杯中，攬拌下加入氨氧化鋼水溶液，調(diào) 至抑大于12,保持溫度在30°C左右，并繼續(xù)攬拌化后過濾得濾餅B;
[0023] (3)用水淋洗濾餅B，旋干濾液，然后置于甲苯中回流化后停止攬拌，靜置后取上清 液，在5-10°C的溫度條件下析晶化，過濾，干燥，得純化后的3-氨基-1-金剛燒醇。
[0024] 上述純化工藝是使用水體系（水、水-醇或水-甲苯，優(yōu)選水-乙醇），使用調(diào)酸溶解、 調(diào)堿析出的方法，從而達(dá)到純化3-氨基金剛燒醇粗品的目的。該純化工藝的純化效果明顯， 并能精確的控制晶型，便于下一步制備維格列汀的原料控制。
【具體實(shí)施方式】
[0025] W下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體 實(shí)施例僅僅用W解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0026] -種制備維格列汀中間體3-氨基-1-金剛燒醇的工藝，其特征在于包括W下步驟：
[0027] (1)將酸A倒入立口瓶中，滴加水，磁力攬拌下分批加入鹽酸金剛燒胺;然后降低反 應(yīng)液溫度為〇-5°C;
[00%] (2)緩慢滴加酸B，滴加過程保持反應(yīng)液溫度為0-5°C ;滴加完畢，保持溫度反應(yīng)化， 然后升高溫度至20°C，繼續(xù)反應(yīng)12h;
[0029] (3)反應(yīng)完畢，冰水浴下，加入堿液調(diào)節(jié)抑M2;濾除不溶物，濾液濃縮；
[0030] (4)將步驟(3)濃縮后的濾液置于甲苯中回流1.化，取上清液析晶，抽濾，濾餅干燥 后即得。
[0031] 所述酸A和酸B的組合為:濃硫酸和發(fā)煙硝酸、濃硝酸和發(fā)煙硫酸、硫酸和硝酸、發(fā) 煙硫酸和發(fā)煙硝酸。
[0032] 優(yōu)選的，所述酸A和酸B的組合為:濃硫酸和發(fā)煙硝酸。
[0033] 所述步驟(3)中加入的堿液為氨氧化鐘溶液、氨氧化鋼溶液、碳酸鐘溶液或碳酸鋼 溶液。
[0034] 優(yōu)選的，所述步驟(3)中加入的堿液為氨氧化鐘溶液。
[0035] 該制備3-氨基-1-金剛燒醇的工藝的特點(diǎn)是:通過鹽酸金剛燒胺，使用硫酸-硝酸 體系(濃硫酸-發(fā)煙硝酸，濃硝酸-發(fā)煙硫酸，硫酸-硝酸，發(fā)煙硫酸-發(fā)煙硝酸，優(yōu)選:濃硫酸-發(fā)煙硝酸體系），使用堿液調(diào)pH控制氧化性，一步氧化制得3-氨基-1-金剛燒醇;該制備工 藝反應(yīng)快速、收率高。
[0036] 實(shí)施例：
[0037] 制備3-氨基-1-金剛燒醇的步驟是:將46.94g濃硫酸倒入S 口瓶中，滴加0.7g水， 磁力攬拌下分批加入鹽酸金剛燒胺共lOg。然后降低反應(yīng)液溫度至〇-5°C，開始緩慢滴加 7.75g發(fā)煙硝酸，滴加過程放熱較明顯，保持反應(yīng)液溫度0-5°C ;滴加完畢，反應(yīng)液在此溫度 下反應(yīng)化后，再升高溫度至20°C，繼續(xù)反應(yīng)12h。
[0038] 反應(yīng)式為；
[00391
123456 反應(yīng)完畢，冰水浴下，50%K0田容液調(diào)pH> 12,濾除不溶物，濾液濃縮，少量甲苯帶 水，然后將其于甲苯中回流1.化，取上清液析晶，抽濾，濾餅干燥得8.2g粗品，收率為85%， 純度為97.5%。 2 本發(fā)明還提供了一種維格列汀中間體3-氨基-1-金剛燒醇的純化工藝，其特征在 于包括W下步驟： 3 (1)將3-氨基-1-金剛燒醇粗品倒入裝有乙醇的燒杯中并攬拌;繼續(xù)在燒杯中滴加 鹽酸，調(diào)至抑小于4，溫度控制在15-20°C，冷卻至15°C，攬拌1.化，過濾后得濾餅A; 4 (2)將步驟(1)制備的濾餅A倒入盛有水的燒杯中，攬拌下加入氨氧化鋼水溶液，調(diào) 至抑大于12,保持溫度在30°C左右，并繼續(xù)攬拌化后過濾得濾餅B; 5 (3)用水淋洗濾餅B，旋干濾液，然后置于甲苯中回流化后停止攬拌，靜置后取上清 液，在5-10°C的溫度條件下析晶化，過濾，干燥，得純化后的3-氨基-1-金剛燒醇。 6 上述純化工藝是使用水體系（水、水-醇或水-甲苯，優(yōu)選水-乙醇），使用調(diào)酸溶解、 調(diào)堿析出的方法，從而達(dá)到純化3-氨基金剛燒醇粗品的目的。該純化工藝的純化效果明顯， 并能精確的控制晶型，便于下一步制備維格列汀的原料控制。
[0046] 實(shí)施例：
[0047] -種維格列汀中間體3-氨基-1-金剛燒醇的純化工藝，包括W下步驟:將20g粗品 (氣相純度80% W下），倒入裝有31.6g乙醇的燒杯中，攬拌5min后，開始滴加鹽酸（14.3邑）， 調(diào)至pH小于4,溫度控制在15-20°C，冷卻至15°C，攬拌1.化，過濾，用少量乙醇(7.9g)淋洗濾 餅。
[0048] 然后將濾餅倒入盛有(35g)水的燒杯中，攬拌下加入氨氧化鋼水溶液（IOg氨氧化 鋼和20g水)調(diào)堿，調(diào)至抑大于12,保持溫度在30°C左右，并繼續(xù)攬拌Ih后過濾，用25g-30g水 淋洗濾餅。
[0049] 旋干濾液，20ml甲苯帶水，然后于甲苯中回流Ih后停止攬拌，靜置Imin取上清液于 5-1 (TC析晶化，過濾，干燥，得3-氨基-1 -金剛燒醇粗品10.4g，GC顯示純度為98 %，雜質(zhì)（出 峰時間12.19)有2%。
[0050] W上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出的是，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技 術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可W做出若干改進(jìn)和潤飾，運(yùn)些改進(jìn)和潤飾 也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備維格列汀中間體3-氨基-1-金剛烷醇的工藝，其特征在于包括以下步驟： (1) 將酸A倒入三口瓶中，滴加水，磁力攪拌下分批加入鹽酸金剛烷胺;然后降低反應(yīng)液 溫度為〇_5°C; (2) 緩慢滴加酸B，滴加過程保持反應(yīng)液溫度為0-5°C ;滴加完畢，保持溫度反應(yīng)2h，然后 升高溫度至20°C，繼續(xù)反應(yīng)12h; (3) 反應(yīng)完畢，冰水浴下，加入堿液調(diào)節(jié)pH 2 12;濾除不溶物，濾液濃縮； (4) 將步驟(3)濃縮后的濾液置于甲苯中回流1.5h，取上清液析晶，抽濾，濾餅干燥后即 得。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備維格列汀中間體3-氨基-1-金剛烷醇的工藝，其特征 在于所述酸A和酸B的組合為:濃硫酸和發(fā)煙硝酸、濃硝酸和發(fā)煙硫酸、硫酸和硝酸、發(fā)煙硫 酸和發(fā)煙硝酸。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備維格列汀中間體3-氨基-1-金剛烷醇的工藝，其特征 在于所述酸A和酸B的組合為:濃硫酸和發(fā)煙硝酸。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備維格列汀中間體3-氨基-1-金剛烷醇的工藝，其特征 在于所述步驟(3)中加入的堿液為氫氧化鉀溶液、氫氧化鈉溶液、碳酸鉀溶液或碳酸鈉溶 液。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備維格列汀中間體3-氨基-1-金剛烷醇的工藝，其特征 在于所述步驟(3)中加入的堿液為氫氧化鉀溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備維格列汀中間體3-氨基-1-金剛烷醇的工藝，通過鹽酸金剛烷胺，使用硫酸-硝酸體系，使用堿液調(diào)pH控制氧化性，一步氧化制得3-氨基-1-金剛烷醇；該制備工藝反應(yīng)快速、收率高。
【IPC分類】C07C213/00, C07C215/44
【公開號】CN105669468
【申請?zhí)枴緾N201510967312
【發(fā)明人】劉萬里, 曹暉, 于瑞林, 陳鑫, 季金華
【申請人】天津民祥生物醫(yī)藥股份有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2015年12月18日