一種達(dá)泊西汀的制備方法及鹽酸達(dá)泊西汀的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其設(shè)及一種達(dá)泊西汀的制備方法及鹽酸達(dá) 泊西汀。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)伯西汀(Dapoxetine),化學(xué)名為（S)-N, N-二甲基-3-(1-糞氧基)-1-苯基-1-丙 胺，CAS: 119356-77-3。結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 達(dá)伯西汀由美國(guó)禮來(lái)制藥公司化Ii Lilly)研制，2009年首先在瑞典和芬蘭上市， 商品名為Priligy,原本是一種用來(lái)治療抑郁癥的選擇性5-徑色胺再吸收抑制劑，但相關(guān)醫(yī) 學(xué)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示其治療男性早泄療效顯著，具有廣闊的市場(chǎng)前景。臨床上使用其鹽酸 鹽，該藥半衰期短，不良反應(yīng)小，效果顯著，是世界上第一座被批準(zhǔn)治療PE的口服處方藥。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了較多制備達(dá)伯西汀的方法，如申請(qǐng)?zhí)枮镃N 201210265205.3的 中國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了一種合成路線：
[0006]
[0007]該路線先將苯環(huán)片段氨基單Boc化，再和糞酪縮合，進(jìn)一步在酸性條件下與甲醒甲 基化。該方案雖然具有一定的優(yōu)點(diǎn)，但是反應(yīng)需要分兩步進(jìn)行，不能滿(mǎn)足工業(yè)化生產(chǎn)需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種達(dá)泊西汀的制備方法及鹽酸達(dá)泊西汀。與 現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的制備方法叔胺化反應(yīng)只需一步即可完成。
[0009] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供W下技術(shù)方案：
[0010] 本發(fā)明提供了一種達(dá)泊西汀的制備方法，包括W下步驟：
[0011] 將(S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺經(jīng)成鹽反應(yīng)后游離，得到純化(S)-( + )- 1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺；
[001^ 將所述純化(S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基倆胺與堿、甲醒在溶劑中進(jìn)行叔胺 化反應(yīng)，得到達(dá)泊西汀。
[0013] 優(yōu)選的，所述成鹽反應(yīng)的過(guò)程具體為：
[0014] 將(s)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺溶于有機(jī)非質(zhì)子溶劑中，得到(S)-( + )- I-苯基-3-(糞基-I-氧基)丙胺溶液；
[0015] 將(S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺溶液與酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)；
[0016] 所述酸中r的物質(zhì)的量大于等于所述(S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基）丙胺的 物質(zhì)的量。
[0017] 優(yōu)選的，所述有機(jī)非質(zhì)子溶劑為乙酸乙醋、二氯甲燒、甲基叔下基酸、正己燒、正庚 燒、石油酸和乙酸中的一種或幾種；
[0018] 所述酸為鹽酸、甲酸、乙酸、苯橫酸、對(duì)甲苯橫酸、酒石酸和精腦橫酸中的一種或幾 種。
[0019] 優(yōu)選的，所述成鹽反應(yīng)的溫度為15~25°C ;
[0020] 所述成鹽反應(yīng)的時(shí)間為1.5~2.5小時(shí)。
[0021] 優(yōu)選的，所述游離具體為：
[0022] 將所述成鹽反應(yīng)的產(chǎn)物溶于堿液中，所述堿液的pH值> 8。
[0023] 優(yōu)選的，所述溶劑為乙臘、四氨巧喃、丙酬、二氯甲燒、氯仿和乙酸乙醋中的一種或 幾種。
[0024] 優(yōu)選的，所述堿為碳酸鋼、碳酸鐘、碳酸飽、=乙胺、氨化鋼、棚氨化鋼和氯基棚氨 化鋼中的一種或幾種。
[0025] 優(yōu)選的，所述叔胺化反應(yīng)的溫度為15~90°C ;
[00%] 所述叔胺化反應(yīng)的時(shí)間為2~24小時(shí)。
[0027]本發(fā)明還提供了一種鹽酸達(dá)泊西汀，由上述制備方法得到的達(dá)泊西汀與乙醇-鹽 酸的混合液在pH值為1~2的條件下生成。
[00%]優(yōu)選的，所述乙醇-鹽酸的混合液中乙醇的體積分?jǐn)?shù)為18~22%。
[0029] 本發(fā)明提供了一種達(dá)泊西汀的制備方法，包括W下步驟:將（S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺經(jīng)成鹽反應(yīng)后游離，得到純化(S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺； 將所述純化(S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺與堿、甲醒在溶劑中進(jìn)行叔胺化反應(yīng)， 得到達(dá)泊西汀。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的制備方法叔胺化反應(yīng)只需一步即可完成，減 少了反應(yīng)步驟。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明提供的制備方法得到的產(chǎn)品為目標(biāo)產(chǎn)物。
【附圖說(shuō)明】
[0030] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1使用的（S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺粗品的HPLC 譜圖；
[0031] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例1得到的純(S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺的HPL村普 圖；
[0032] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例1得到的鹽酸達(dá)泊西汀粗品的HPlX譜圖；
[0033] 圖4為本發(fā)明實(shí)施例1得到的鹽酸達(dá)泊西汀精制品的HPlX譜圖；
[0034] 圖5為本發(fā)明實(shí)施例1得到的鹽酸達(dá)泊西汀精制品的Ih NM時(shí)普?qǐng)D；
[0035] 圖6為本發(fā)明實(shí)施例1得到的鹽酸達(dá)泊西汀精制品的1化NMR譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 本發(fā)明提供了一種達(dá)泊西汀的制備方法，包括W下步驟：
[0037] 將(S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-I-氧基)丙胺經(jīng)成鹽反應(yīng)后游離，得到純化(S)-( + )- 1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺；
[0038] 將所述純化(S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺與堿、甲醒在溶劑中進(jìn)行叔胺 化反應(yīng)，得到達(dá)泊西汀。
[0039] 本發(fā)明將（S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基）丙胺經(jīng)成鹽反應(yīng)后游離，得到純化 (S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺。本發(fā)明對(duì)所述(S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基） 丙胺的來(lái)源沒(méi)有特殊要求，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的（S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧 基)丙胺即可，具體的可W為(S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺的市售產(chǎn)品。
[0040] 在本發(fā)明中，所述成鹽反應(yīng)優(yōu)選為：
[0041] 將(s)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺溶于有機(jī)非質(zhì)子溶劑中，得到(S)-( + )- 1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺溶液；
[0042] 將(S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺溶液與酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)。
[0043] 在本發(fā)明中，所述有機(jī)非質(zhì)子溶劑優(yōu)選為乙酸乙醋、二氯甲燒、甲基叔下基酸、正 己燒、正庚燒、石油酸和乙酸中的一種或幾種;所述酸優(yōu)選為鹽酸、甲酸、乙酸、苯橫酸、對(duì)甲 苯橫酸、酒石酸和精腦橫酸中的一種或幾種。本發(fā)明將(S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基） 丙胺溶于有機(jī)非質(zhì)子溶劑中，得到（S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺溶液，所述(S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺溶液的摩爾濃度優(yōu)選為0.7~1.25mol/L，更優(yōu)選為0.8 ~1.Imol/L。
[0044] 得到(s)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺溶液后，本發(fā)明將所述(S)-( + )-1-苯 基-3-(糞基-1-氧基)丙胺溶液與酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，優(yōu)選將酸加入到所述(S)-( + )-1-苯基- 3-(糞基-1-氧基)丙胺溶液中進(jìn)行反應(yīng)。在本發(fā)明中，所述酸中r的物質(zhì)的量大于等于所述 (S)-( + )-1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺的物質(zhì)的量，更優(yōu)選的所述(S)-( + )-1-苯基-3-(糞 基-1-氧基)丙胺與酸中H+的物質(zhì)的量比為1: (1.1~1.5)。
[0045] 在本發(fā)明中，所述成鹽反應(yīng)的溫度優(yōu)選為15~25°C，更優(yōu)選為17~23°C，最優(yōu)選為 19~2 TC ;所述成鹽反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為1.5~2.5小時(shí)，更優(yōu)選為1.7~2.3小時(shí)，最優(yōu)選為 1.9~2.1小時(shí)。
[0046] 完成所述成鹽反應(yīng)后，本發(fā)明將所述成鹽反應(yīng)的產(chǎn)物游離，得到純化的（S)-( + )- 1-苯基-3-(糞基-1-氧基)丙胺。本發(fā)明優(yōu)選對(duì)所述成鹽反應(yīng)得到的產(chǎn)物進(jìn)行抽濾，使抽濾 得