一種2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種2-(7-甲氧基-1-糞基）乙氯的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-(7-甲氧基-1-糞基）乙氯是合成阿戈美拉汀的關(guān)鍵中間體。阿戈美拉汀 (agomelatine)，化學(xué)名為N-[2-(7-甲氧基-1-糞基）乙基]乙酷胺，商品名化Idoxan，是一種 稱黑激素激動(dòng)劑，兼有括抗甜T2C，它是第一個(gè)稱黑激素類(lèi)抗抑郁藥，能有效治療抑郁癥，改 善睡眠參數(shù)和保持性功能。
[0003] 專利CN1680284中報(bào)道了合成2-(7-甲氧基-1-糞基）乙氯的常規(guī)方法，該方法通過(guò) 7-甲氧基-1-四氨糞酬與氯乙酸反應(yīng)生成中間化合物，中間化合物在氨化催化劑鈕炭作用 下，W甲基丙締酸締丙醋為脫氨劑進(jìn)行脫氨。該方法收率較低，且甲基丙締酸締丙醋毒性較 大，對(duì)環(huán)境造成污染。
[0004] 現(xiàn)有的各種合成方法都存在各種各樣的缺陷，或者收率較低，或者是原料不易獲 取，或者是所用原料過(guò)于危險(xiǎn)不利于工業(yè)生產(chǎn)，或者是原料成本較為昂貴，或者是操作工藝 繁瑣，所用溶劑毒性大、沸點(diǎn)低，產(chǎn)品質(zhì)量較差等缺陷?，F(xiàn)有的技術(shù)路線在在環(huán)境友好性和 成本方面都需要改進(jìn)。
[0005] 基于阿戈美拉汀的藥學(xué)價(jià)值及良好的市場(chǎng)前景，尋找一種收率良好且可控性強(qiáng)的 合成2-(7-甲氧基-1-糞基）乙氯的有效方法勢(shì)在必行。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種2-(7-甲氧 基-1-糞基）乙氯的制備方法。
[0007] 一種2-(7-甲氧基-1-裘基）藝氯的制備方法，反應(yīng)路線化下：
[000引
[0009] 其包括如下步驟：
[0010] (1)式III化合物和氯甲基憐酸二乙醋在堿和有機(jī)溶劑存在下，通過(guò)Wittig反應(yīng)得 到式XI化合物，所述堿為選自甲醇鋼、乙醇鋼、氨氧化鋼、氨氧化鐘中一種或多種的混合物； 所述有機(jī)溶劑選自甲苯、甲醇、乙酸乙醋、四氨巧喃中一種或多種的混合物;式III化合物與 氯甲基憐酸二乙醋的摩爾比為1:2-1:3;式III化合物與所述堿的摩爾比為1:1.5-1:2.5;有 機(jī)溶劑的體積與式HI化合物的質(zhì)量之比為l-15ml/g;步驟(1)的反應(yīng)溫度為-18-180°C，反 應(yīng)時(shí)間為5-15h。
[0011] (2)式XI化合物與氨受體在氨化催化劑作用下通過(guò)芳構(gòu)化反應(yīng)得到2-(7-甲氧基- 1-糞基）乙氯，所述氨化催化劑為鈕碳試劑;所述氨受體由乙酸節(jié)醋、戊酸節(jié)醋、碳酸二節(jié)醋 混合而成，所述乙酸節(jié)醋、戊酸節(jié)醋、碳酸二節(jié)醋的摩爾比為（1-3) :(1-3) :(1-3);所述氨受 體與式XI化合物的摩爾比為1.5:1-3.5:1;步驟(2)中芳構(gòu)化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30-200°C。
[0012] 在上述制備方法中，在步驟(2)之后，還可W包括步驟(3)精制：將步驟(2)得到的 式I化合物在精制用溶劑中溶解，抽濾。
[001引所述精制用溶劑選自甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙醋、水、二氯甲燒、正己燒中的一種 或多種溶劑，優(yōu)選甲醇和水混合溶劑;其中甲醇與水比例的體積優(yōu)選為1:1-10:1，精制溫度 沒(méi)有特別限制。
[0014] 經(jīng)過(guò)進(jìn)一步精制純度可穩(wěn)定在99.9 % W上，精制收率在95 % W上，適合于工業(yè)化 生產(chǎn)。
[0015] 本發(fā)明所提供的2-(7-甲氧基-1-糞基）乙氯的制備方法，依次經(jīng)過(guò)Wittig反應(yīng)和 芳構(gòu)化反應(yīng)兩步制成，優(yōu)化工藝條件和反應(yīng)物，提高了最終產(chǎn)品收率，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，且 反應(yīng)條件溫和，工藝操作簡(jiǎn)單方便，不會(huì)設(shè)及毒性很大的試劑和溶劑等。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是W下實(shí)施例只用 于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人 員可W根據(jù)上述本發(fā)明的內(nèi)容，對(duì)本發(fā)明做出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。
[0017] 實(shí)施例中各原料介紹：
[0018] 7-甲氧基-1-糞滿酬，CAS 號(hào)：6836-19-7
[0019] 氯甲基憐酸二乙醋，CAS號(hào)：2537-48-6。
[0020] 甲醇鋼，CAS 號(hào)：124-41-4。
[0021] 甲苯，CAS 號(hào)：108-88-3。
[0022] 乙酸節(jié)醋，CAS 號(hào)：140-11-4。
[0023] 戊酸節(jié)醋，CAS 號(hào)：10361-39-4。
[0024] 碳酸二節(jié)醋，CAS 號(hào):3459-92-5。
[0025] 環(huán)己燒，CAS號(hào)：110-82-7。
[0026] 鈕碳試劑，CAS號(hào):7440-05-3,采用山東西亞化學(xué)工業(yè)有限公司提供的10%Pd/C。
[0027] 實(shí)施例1
[002引2-(7-甲氧基-1-糞基）乙氯的制備方法，包括如下步驟：
[0029] (1)在干燥的反應(yīng)瓶中投入36. Sg甲醇鋼、200ml甲苯攬拌，繼續(xù)投入60g式HI化合 物(7-甲氧基-1-糞滿酬），冰水冷卻至-10°C，滴加120.6g化合物X(氯甲基憐酸二乙醋），滴 加時(shí)間約1.化?？販?15~-5 °C保溫反應(yīng)15h，檢測(cè)式III化合物基本反應(yīng)完全(展開(kāi)劑： 甲苯），保溫反應(yīng)結(jié)束。在65 °C W下，加入50ml水，在55 °C下保溫?cái)埌?0min。靜置分層，甲苯 層加入50ml X5的10%氨氧化鋼溶液洗涂。甲苯層即為式XI化合物，用于制備2-(7-甲氧基- 1-糞基）乙氯。
[0030]
[0031] (2)向制得的式XI化合物的甲苯層中投入10%Pd/C(即鈕碳試劑中鈕的質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為10% )6g、3：3g乙酸節(jié)醋、42.3g戊酸節(jié)醋、53.3g碳酸二節(jié)醋，回流脫水反應(yīng)至原料基本反 應(yīng)完全，約反應(yīng)IOh，冷卻至60°C W下，投入300ml水，抽濾，分出水層，蒸除甲苯，投入250ml 環(huán)己燒升溫至60°C，溶解，降溫，抽濾得到式I化合物62.4g，純度:99.2%，W式III化合物計(jì) 算式I化合物的收率為92.9%。
[0032]
[0033] 實(shí)施例2
[0034] 按實(shí)施例的方法制備2-(7-甲氧基-1-糞基）乙氯，區(qū)別僅僅在于:所述步驟(2)向 制得的式XI化合物的甲苯層中投入10%Pd/C(即鈕碳試劑中鈕的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10% )6g、 49.6g乙酸節(jié)醋、79.9g碳酸二節(jié)醋。得到式I化合物61.86g，純度:98.9%，W式HI化合物計(jì) 算式I化合物的收率為92.1 %。
[0035] 實(shí)施例3
[0036] 按實(shí)施例的方法制備2-(7-甲氧基-1-糞基）乙氯，區(qū)別僅僅在于:所述步驟(2)向 制得的式XI化合物的甲苯層中投入10%Pd/C(即鈕碳試劑中鈕的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10% )6g、 49.6g乙酸節(jié)醋、63.4g戊酸節(jié)醋。得到式I化合物61.4g，純度:98.1 %，W式III化合物計(jì)算 式I化合物的收率為91.4%。
[0037] 實(shí)施例4
[0038] 按實(shí)施例的方法制備2-(7-甲氧基-1-糞基）乙氯，區(qū)別僅僅在于:所述步驟(2)向 制得的式XI化合物的甲苯層中投入10%Pd/C(即鈕碳試劑中鈕的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10% )6g、 63.4g戊酸節(jié)醋、79.9g碳酸二節(jié)醋。得到式I化合物61.6g，純度:98.4%，W式III化合物計(jì) 算式I化合物的收率為91.7%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2-(7-甲氧基-1-萘基）乙氰的制備方法，其反應(yīng)路線如下：其包括如下步驟： (1) 式III化合物和氰甲基磷酸二乙酯在堿和有機(jī)溶劑存在下，通過(guò)Wittig反應(yīng)得到式 XI化合物，所述堿為選自甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中一種或多種的混合物;所述 有機(jī)溶劑選自甲苯、甲醇、乙酸乙酯、四氫呋喃中一種或多種的混合物;式III化合物與氰甲 基磷酸二乙酯的摩爾比為1:2-1:3;式III化合物與所述堿的摩爾比為1:1.5-1: 2.5;有機(jī)溶 劑的體積與式ΠI化合物的質(zhì)量之比為1 -15ml/g;步驟(1)的反應(yīng)溫度為-18-180 °C，反應(yīng)時(shí) 間為5-15h。 (2) 式XI化合物與氫受體在氫化催化劑作用下通過(guò)芳構(gòu)化反應(yīng)得到2-(7-甲氧基-1-萘 基）乙氰，所述氫化催化劑為鈀碳試劑;所述氫受體由乙酸芐酯、戊酸芐酯、碳酸二芐酯混合 而成，所述乙酸芐酯、戊酸芐酯、碳酸二芐酯的摩爾比為（1-3) :(1-3): (1-3);所述氫受體與 式XI化合物的摩爾比為1.5:1-3.5:1;步驟(2)中芳構(gòu)化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30-200°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制備方法，依次經(jīng)過(guò)Wittig反應(yīng)和芳構(gòu)化反應(yīng)兩步制成，優(yōu)化工藝條件和反應(yīng)物，提高了最終產(chǎn)品收率，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，且反應(yīng)條件溫和，工藝操作簡(jiǎn)單方便，不會(huì)涉及毒性很大的試劑和溶劑等。
【IPC分類(lèi)】C07C255/37, C07C253/30
【公開(kāi)號(hào)】CN105669494
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610139690
【發(fā)明人】黃毅
【申請(qǐng)人】上海韜鴻化工科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2016年3月11日