一種喹羥酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種哇徑酬的制備方法，屬于獸藥及飼料添加劑合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 哇徑酬的化學(xué)名稱為:E-3-甲基-2-(2^-?苯基乙締甲酯基）哇喔嘟-1,4-二氧化 物E-3-Methy；L-2-(2' -Hy化O-Phenyethlecetone)如inoxaline-1,4-dioxde，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 自1965年公開發(fā)表了第一個(gè)哇喔嘟-1,4二氧化合物W來，迄今已有哇乙醇、頻立 清、乙酷甲哇、哇締酬等多種此類化合物作為抗菌促生長藥物應(yīng)用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)中，已取得 了巨大的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)效益。但上述哇喔嘟-1,4二氧化合物自身的水溶性很差，難W滿足畜 牧養(yǎng)殖業(yè)的應(yīng)用。
[0005] 梁劍平等（中國專利CN 101081836和中國專利CN 1 785979A)用重離子束福照效 應(yīng)獲得了哇徑酬，并進(jìn)行了促生長、抗菌活性、毒性試驗(yàn)和化學(xué)合成等實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)表明，哇徑 酬是一種極具生命力的獸藥飼料添加劑，與哇締酬相比具有促生長作用更高、抗菌活性更 強(qiáng)、毒性低的特點(diǎn)。
[0006] 目前，化學(xué)合成哇徑酬的工藝路線主要有兩種:第一種:先用水楊醒與乙酷丙酬在 催化劑作用下反應(yīng)制得中間體，再用苯并巧咱與中間體在催化劑作用下反應(yīng)制備哇徑酬。 該工藝使用二乙胺作催化劑，雖然反應(yīng)時(shí)間短，但兩步反應(yīng)均采用反應(yīng)液倒入水中終止反 應(yīng)，在水中析出沉淀的時(shí)間很長;并且兩步的反應(yīng)中催化劑用量大，產(chǎn)率都較低，最高產(chǎn)率 僅為65%。第二種：用苯并巧咱與乙酷丙酬在催化劑作用下反應(yīng)制得乙酷甲哇，再用乙酷甲 哇與水楊醒在催化劑作用下反應(yīng)制備哇徑酬。該工藝也使用二乙胺作催化劑，雖然反應(yīng)時(shí) 間短，但兩步反應(yīng)均采用反應(yīng)液倒入水中終止反應(yīng)，在水中析出沉淀的時(shí)間很長;并且兩步 的反應(yīng)中催化劑用量大，第一步反應(yīng)產(chǎn)率較低，僅有56%;而第二步反應(yīng)的產(chǎn)率不穩(wěn)定難W 控制，約在產(chǎn)率65 %~92 %之間。另外，第二步反應(yīng)采用1，4-二氧六環(huán)作溶劑不利于工業(yè)化 生產(chǎn)，因1,4-二氧六環(huán)沸點(diǎn)（101.3°C)與水的沸點(diǎn)接近，難W回收。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有哇徑酬化學(xué)合成工藝存在的不足，提供一種哇徑酬的制備方法。
[0008] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：
[0009] -種哇徑酬的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
[0010] 1)將苯并巧咱與乙酷丙酬混合，向其中加入=乙胺作為催化劑，于40~60°C下反 應(yīng)，反應(yīng)完畢后靜置，減壓過濾得乙酷甲哇粗品，將所得產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶，得淺黃色結(jié)晶產(chǎn) 品；
[0011] 2)將步驟1)所得的乙酷甲哇產(chǎn)品置于甲醇中加熱溶解，向其中加入水楊醒，然后 向其中加入濃度為25~28wt%的氨水作為催化劑，于36~45°C下反應(yīng)，將所得產(chǎn)品減壓過 濾，后洗涂，干燥得哇徑酬產(chǎn)品。
[0012] 進(jìn)一步，步驟1)中所述的S乙胺與苯并巧咱的摩爾量之比為2:1~5:1。
[0013] 進(jìn)一步，步驟2)中所述的氨水與乙酷甲哇的摩爾量之比為4:1~8:1。
[0014] 進(jìn)一步，步驟1)中所述的苯并巧咱與乙酷丙酬的摩爾量之比為1:1.5~1:4。
[0015] 進(jìn)一步，步驟2)中所述的乙酷甲哇與水楊醒的摩爾量之比為1:1.1~1:1.5。
[0016] 進(jìn)一步，步驟1)中所述的反應(yīng)時(shí)間為4~8小時(shí)，靜置時(shí)間為6~12小時(shí)。
[0017] 進(jìn)一步，步驟2)中所述的反應(yīng)時(shí)間為5~12小時(shí)。
[001引進(jìn)一步，步驟2)中干燥溫度為50~65 °C。
[0019] 進(jìn)一步，步驟1)中使用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，步驟2)中使用丙酬進(jìn)行洗涂。
[0020] 本發(fā)明的反應(yīng)路線如下：
[0021]
[0022] 本發(fā)明的有益效果為：
[0023] 1) W苯并巧咱、水楊醒為原料，采用=乙胺和氨水作為催化劑，進(jìn)行縮合反應(yīng)生成 哇徑酬;不僅大幅度提高了產(chǎn)品的產(chǎn)率，而且催化劑廉價(jià)安全、工藝穩(wěn)定；
[0024] 2)第二步采用甲醇做溶劑，溶劑便于回收，有利于產(chǎn)業(yè)化，經(jīng)濟(jì)效益好。
【附圖說明】
[0025] 圖1為實(shí)施例1所得產(chǎn)品哇徑酬的紅外光譜圖；
[0026] 圖2為實(shí)施例1所得產(chǎn)品哇徑酬的質(zhì)譜圖；
[0027] 圖3為實(shí)施例1所得產(chǎn)品哇徑酬的Ih NMR圖；
[00%]圖4為實(shí)施例1所得產(chǎn)品哇徑酬的I3C NMR圖；
[00巧]圖1-4的譜圖解析如下：
[0030] 附圖 1紅外光譜（IR): IR(KBr)/cm_i :3500 ~2850,1668,1600,1567,1525,1453， 1325，1091，752。
[0031] 附圖 2質(zhì)譜(]?5):[]\1]:322。111八320.88為1-1，111八174.95為哇喔嘟-1，4-二氧-2-甲 基的碎片峰。
[0032]附圖3 iHNMRSppm: 10.88(0H) ,8.5( 1H) ,8.42( 1H)7.97(2H) ,7.84( 1H) ,7.56( 1H)， 7.33(1H)，7.28(1H)，6.92(1H)，6.83(1H)，2.36(3H)。
[003；3]附圖4 1化醒RS 郵m: 187.7,158.5,145.0,139.4,138.1,136.8,133. ,5,132.9, 131.4,130.5,125.8,120.6,119.9,116.9,14.4。
【具體實(shí)施方式】
[0034] W下結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明的原理和特征進(jìn)行描述，所舉實(shí)例只用于解釋本發(fā)明，并 非用于限定本發(fā)明的范圍。
[0035] 實(shí)施例1:
[0036] -種哇徑酬的制備方法，包括如下步驟：
[0037] 1)取5g苯并巧咱加入到8ml乙酷丙酬中，再向其中加入IOmlS乙胺，于40°C下反應(yīng) 8小時(shí)后停止加熱，靜置8小時(shí)，減壓過濾，得乙酷甲哇粗品，將所得粗品用無水乙醇進(jìn)行重 結(jié)晶，得淺黃色結(jié)晶產(chǎn)品6.27g，產(chǎn)率為78.2%，經(jīng)測(cè)試?yán)狱c(diǎn)為137.6~138.5°C ;
[0038] 2)將5g乙酷甲哇置于16ml甲醇中水浴加熱溶解，向其中加入3g水楊醒，后再加入 7ml濃度為25%的氨水，于36~45°C下反應(yīng)5小時(shí)，停止加熱，將所得產(chǎn)品減壓過濾，然后用 丙酬洗涂，在65°C下干燥得到哇徑酬產(chǎn)品6.9g，產(chǎn)率為93.4%，烙點(diǎn)為182.7~183.4°C。
[0039] 實(shí)施例2:
[0040] -種哇徑酬的制備方法，包括如下步驟：
[0041 ] 1)取5g苯并巧咱加入到16ml乙酷丙酬中，再向其中加入15mlS乙胺，于55°C下反 應(yīng)6小時(shí)后停止加熱，靜置6小時(shí)，減壓過濾，得乙酷甲哇粗品，將所得粗品用無水乙醇進(jìn)行 重結(jié)晶，得淺黃色結(jié)晶產(chǎn)品6.42g，產(chǎn)率為80.1 %，烙點(diǎn)為137.6~138.5°C ;
[0042] 2)將5g乙酷甲哇置于16ml甲醇中水浴加熱溶解，向其中加入4g水楊醒，再加入 15ml濃度為25%的氨水，于36~45°C下反應(yīng)8小時(shí)，停止加熱，將所得產(chǎn)品減壓過濾，然后用 丙酬洗涂，在50°C下干燥得到哇徑酬產(chǎn)品6.6g，產(chǎn)率為89.4%，烙點(diǎn)為182.7~183.4°C。
[0043] 實(shí)施例3:
[0044] -種哇徑酬的制備方法，包括如下步驟：
[0045] 1)取5g苯并巧咱加入到20ml乙酷丙酬中，再向其中加入25ml =乙胺，于60°C下反 應(yīng)4小時(shí)后停止加熱，靜置12小時(shí)，減壓過濾，得乙酷甲哇粗品，將所得粗品用無水乙醇進(jìn)行 重結(jié)晶，得淺黃色結(jié)晶產(chǎn)品6.36g，產(chǎn)率為79.3%，烙點(diǎn)為137.6~138.5°C ;
[0046] 2)將5g乙酷甲哇置于16ml甲醇中水浴加熱溶解，向其中加入4g水楊醒，再加入 14ml濃度為25%的氨水，于36~45°C下反應(yīng)8小時(shí)，停止加熱，將所得產(chǎn)品減壓過濾，然后用 丙酬洗涂，在65°C下干燥得到哇徑酬產(chǎn)品7. Og，產(chǎn)率為94.7 %，烙點(diǎn)為182.7~183.4°C。
[0047] 實(shí)施例4:
[004引 1)取5g苯并巧咱加入到6ml乙酷丙酬中，再向其中加入IOmlS乙胺，于40°C下反應(yīng) 8小時(shí)后停止加熱，靜置8小時(shí)，減壓過濾，得乙酷甲哇粗品，將所得粗品用無水乙醇進(jìn)行重 結(jié)晶，得淺黃色結(jié)晶產(chǎn)品6.17g，產(chǎn)率為77.5%，經(jīng)測(cè)試?yán)狱c(diǎn)為137.6~138.5°C ;
[0049] 2)將5g乙酷甲哇置于16ml甲醇中水浴加熱溶解，向其中加入4g水楊醒，再加入 15ml濃度為25%的氨水，于36~45°C下反應(yīng)8小時(shí)，停止加熱，將所得產(chǎn)品減壓過濾，然后用 丙酬洗涂，在50°C下干燥得到哇徑酬產(chǎn)品6.6g，產(chǎn)率為89.4%，烙點(diǎn)為182.7~183.4°C。
[0050] W上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用W限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和 原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種喹羥酮的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 1) 將苯并呋咱與乙酰丙酮混合，向其中加入三乙胺作為催化劑，于40~60°C下反應(yīng)，反 應(yīng)完畢后靜置，減壓過濾得乙酰甲喹粗品，將所得產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶，得淺黃色結(jié)晶產(chǎn)品； 2) 將步驟1)所得的乙酰甲喹產(chǎn)品置于甲醇中加熱溶解，向其中加入水楊醛，然后向其 中加入濃度為25~28wt %的氨水作為催化劑，于36~45 °C下反應(yīng)，將所得產(chǎn)品減壓過濾，后 洗滌，干燥得喹羥酮產(chǎn)品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種喹羥酮的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述的三乙胺 與苯并呋咱的摩爾量之比為2:1~5:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種喹羥酮的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述的氨水與 乙酰甲喹的摩爾量之比為4:1~8:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種喹羥酮的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述的苯 并呋咱與乙酰丙酮的摩爾量之比為1:1.5~1:4。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種喹羥酮的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述的乙 酰甲喹與水楊醛的摩爾量之比為1:1.1~1:1.5。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種喹羥酮的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述的反應(yīng)時(shí) 間為4~8小時(shí)，靜置時(shí)間為6~12小時(shí)。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種喹羥酮的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述的反應(yīng)時(shí) 間為5~12小時(shí)。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種喹羥酮的制備方法，其特征在于，步驟2)中干燥溫度為50 ~65°C 〇9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種喹羥酮的制備方法，其特征在于，步驟1)中使用乙醇進(jìn)行 重結(jié)晶，步驟2)中使用丙酮進(jìn)行洗滌。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種喹羥酮的制備方法，包括如下步驟：1)將苯并呋咱與乙酰丙酮混合，向其中加入三乙胺作為催化劑，于40～60℃下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后靜置，減壓過濾得乙酰甲喹粗品，將所得產(chǎn)品用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得淺黃色結(jié)晶產(chǎn)品；2)將所得的乙酰甲喹產(chǎn)品置于甲醇中加熱溶解，向其中加入水楊醛，然后向其中加入濃度為25～28wt％的氨水作為催化劑，于36～45℃下反應(yīng)，將所得產(chǎn)品減壓過濾，后用丙酮洗滌，干燥得喹羥酮產(chǎn)品。本發(fā)明的有益效果為：以苯并呋咱、水楊醛為原料，采用三乙胺或氨水作為催化劑，進(jìn)行縮合反應(yīng)生成喹羥酮；不僅大幅度提高了產(chǎn)品的產(chǎn)率，而且催化劑廉價(jià)安全、工藝穩(wěn)定。
【IPC分類】C07D241/52
【公開號(hào)】CN105669568
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610173799
【發(fā)明人】李華, 羅星, 宋俊芬, 孫雋, 張良, 高昊東
【申請(qǐng)人】中國農(nóng)業(yè)大學(xué)煙臺(tái)研究院
【公開日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2016年3月24日