一種抗糖尿病化合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種抗糖尿病化合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種因?yàn)轶w內(nèi)胰島素絕對(duì)或者相對(duì)不足所引起的一系列臨床綜合病癥， 研究表明它不僅和遺傳基因有非常密切的關(guān)聯(lián)，而且還和日常生活習(xí)慣也密切相關(guān)。糖尿 病的主要臨床病癥多表現(xiàn)為多飲、多尿、多食但是體重卻下降（"三多一少"），以及血糖含量 高、尿液中含葡萄糖(正常尿液中不應(yīng)該含有葡萄糖)等，多種臨床病癥。
[0003] 糖尿病能夠引發(fā)多種并發(fā)癥，如果糖尿病人沒(méi)有得到有效的治療，就會(huì)引發(fā)一些 急性并發(fā)癥，如非酮高滲性昏迷癥、低血糖、酮癥酸中毒等。如果病情嚴(yán)重，就會(huì)引發(fā)長(zhǎng)期并 發(fā)癥如:慢性腎衰竭（即糖尿病腎病，是患者進(jìn)行血液透析的主要原因）、心腦血管疾病、視 網(wǎng)膜病變(即糖尿病眼病，是非老齡成年人失明的主要疾?。?、神經(jīng)病變和微血管病變等。其 中，微血管病變可能導(dǎo)致患者傷口難以愈合，如果足部有難以愈合的傷口則有可能會(huì)引起 壞疽(即俗稱的"糖尿病足"），導(dǎo)致患者必須截肢。
[0004] Dapagliflozin是一種新型口服治療2型糖尿病的藥物，以其良好的藥效、較小的 毒副作用已經(jīng)成為人們研究的熱點(diǎn)。在眾多的改造研究中，人們發(fā)現(xiàn)對(duì)末端苯環(huán)進(jìn)行改造， 較容易得到藥效較好的新藥。所以最近幾年，人們一直致力于研究末端苯環(huán)上的的改造。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種抗糖尿病化合物及其制備方法。
[0006] 本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0007] 本發(fā)明的抗糖尿病化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I)所示：
[0008]
[0009]其中，R為 i-Pr、Cl 及 COCH2CI。
[0010] 優(yōu)選取代基R為i-Pr，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0011]
[0012] 本發(fā)明的抗糖尿病化合物還包括式(I)化合物藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合 物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥。
[0013] 本發(fā)明的抗糖尿病化合物的合成路線如下：
[0014]步驟a，將化合物5與化合物7得到化合物8:
[0015]
[0016] 步驟b，將化合物8得到化合物9:
[0m 71
[0018]步驟C，將化合物9得到化合物10:
[00191
[0020]步驟d，將化合物10得到式(I)化合物：
[0021]
[0022] 化合物5的合成路線如下：
[0023] 步驟all:
[0029] 化合物7的合成路線如下：
[0030] ?>
' °
[0031 ]本發(fā)明的抗糖尿病化合物的制備方法的具體步驟如下：
[0032] 步驟 a:
[0033] 按化合物5、n-Buli、化合物7和對(duì)甲苯磺酸的摩爾比為1:1.2:1.2:1，稱取化合物5 放入THF: toluene = 1: 2的混合溶液中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，攪拌冷卻到-78°C，然后逐滴加入 n-Bul i，在此溫度下，攪拌30min，然后將化合物7和甲苯溶液逐漸加入到反應(yīng)液中，在-78°C 攪拌反應(yīng)3h，向反應(yīng)液加入飽和NH4C1淬滅反應(yīng)，分離有機(jī)相和水相，水相用甲苯萃取三次， 合并有機(jī)相真空濃縮，將殘?jiān)苡诩状贾?，冷卻到〇°C，加入對(duì)甲苯磺酸，升溫到15°C攪拌反 應(yīng)，過(guò)夜，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到0°C，加入飽和NaHC〇3溶液洗滌，靜置分層，萃取，真空濃縮，得 到化合物8;
[0034] 步驟 b:
[0035] 按化合物8、三乙基硅烷和三氟化硼乙醚溶液的摩爾比為1:2:1.4,將化合物8溶于 V^鴨=1:1溶液中，冷卻到-15°C，攪拌lOmin，滴加三乙基硅烷，維持溫度攪拌30min， 在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下逐滴加入的三氟化硼乙醚溶液，溫度控制在_l〇°C~-15°C之間，反應(yīng)5h，停 止反應(yīng)，得到化合物9;
[0036] 步驟 c:
[0037]按化合物9和L-脯氨酸的摩爾比為1:4,將反應(yīng)器中加入化合物9、L_脯氨酸和Vzif/ V水=14:1的混合液，加熱至回流，反應(yīng)lh后，逐漸冷卻到60 °C，有白色固體生成，然后在慢慢 滴加正己烷，攪拌3h后，自然冷卻到室溫，過(guò)濾得到白色固體，用正己烷洗滌三次，在100 °C 于真空干燥箱中烘干，得化合物10;
[0038] 步驟 d:
[0039] 把化合物10溶于乙酸乙酯和水中，加熱至回流，直到溶液變?yōu)槌吻搴?，立即趁熱?離有機(jī)相和水相，有機(jī)相干燥過(guò)夜，過(guò)濾，濃縮，硅膠柱層析得到式(I)化合物。
[0040] 化合物5的具體合成步驟如下：
[0041 ]步驟all:
[0042] 按2-氯-5-溴苯甲酸和草酰氯的摩爾比為1:1.2,取2-氯-5-溴苯甲酸于三口瓶中， 加入無(wú)水二氯甲烷，將反應(yīng)瓶放置冰水中，攪拌十分鐘，然后，滴加草酰氯，室溫下反應(yīng)過(guò) 夜，反應(yīng)結(jié)束后，蒸干溶劑，得到化合物2;
[0043] 步驟a12:
[0044] 按化合物2、異丙苯和無(wú)水A1C13的摩爾比為1:1.3 :1.5，取化合物2放入圓底燒瓶 中，依次加入無(wú)水二氯甲烷和異丙苯，將反應(yīng)瓶放入冰鹽浴中，攪拌十分鐘，稱取無(wú)水 A1C13,分批加入反應(yīng)液中，溫度不要超過(guò)-4 °C，在5°C下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后向反應(yīng)液中加 入冰水，半小時(shí)后分離出有機(jī)相和水相，有機(jī)相用1N的HC1洗滌三次，再用飽和的NaHC0 3溶 液洗至中性，然后用飽和食鹽水洗滌三次，最后用無(wú)水MgS04干燥，然后過(guò)濾、濃縮純化得到 化合物4;
[0045] 步驟al3:
[0046] 按化合物4和三乙基硅烷的摩爾比為1:2.8,將化合物4溶于三氟乙酸中，然后滴加 三乙基硅烷，室溫下攪拌十分鐘后滴加一滴三氟甲磺酸，然后升溫至回流，反應(yīng)3h后停止， 將反應(yīng)液濃縮，其殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ブ校盟慈?，再用飽和的NaHC0 3溶液洗至中性， 最后用無(wú)水MgS04干燥過(guò)夜，過(guò)濾，濃縮純化得到化合物5。
[0047]化合物7的具體合成步驟如下：
[0048]按D-葡萄糖內(nèi)酯和三甲基氯硅烷的摩爾比為1:7,稱取D-葡萄糖內(nèi)酯放入圓底燒 瓶中，加入無(wú)水四氫呋喃和N-甲基嗎啉，攪拌冷卻到-5°C，然后滴加三甲基氯硅烷，攪拌 15min后升溫到35 °C反應(yīng)5h，停止反應(yīng)，在0 °C時(shí)向反應(yīng)液先加入甲苯，后加入水，期間溫度 不要超過(guò)10°C，靜置分層，有機(jī)相依次用飽和NaH2P〇4和飽和食鹽水洗滌，然后用無(wú)水MgS〇4 干燥過(guò)夜，過(guò)濾，回收溶劑，將殘?jiān)苡诩妆?，再?gòu)氐渍舫軇没衔?。
[0049]本發(fā)明的化合物可以用于制備治療糖尿病藥物。
[0050]本發(fā)明還包括一種治療糖尿病的藥物組合物，所述組合物中含有如式（I)所述的 化合物。
[0051 ]本發(fā)明的積極效果如下：
[0052]本發(fā)明以2_氯5_溴苯甲酸和D-匍萄糖內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)過(guò)反應(yīng)，最終得到了二 種Dapagliflozin衍生物，通過(guò)hNMR、13CNMR和MS確定了所得化合物的結(jié)構(gòu)，并且測(cè)定了這 些化合物的熔點(diǎn)，本發(fā)明不同定位基團(tuán)的傅克?；磻?yīng)的反應(yīng)條件，確定了它們最佳反 應(yīng)條件，還運(yùn)用了一種新型拆分立體異構(gòu)的方法，優(yōu)化反應(yīng)條件，大大降低反應(yīng)成本，提高 了產(chǎn)率，且所使用的原料價(jià)廉易得，具有廣泛的適用性。Dapagliflozin及其衍生物具有很 好的藥效。
【具體實(shí)施方式】
[0053]下面進(jìn)一步闡述本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】：
[0054] 實(shí)施例1
[0055] 2-氯-5-溴苯甲酰氯2的合成
[0056]
1 2
[0057] 取2-氯-5-溴苯甲酸0.59g(2.5 lmmo 1)于15mL三口瓶中，加入5ml的無(wú)水二氯甲烷， 將反應(yīng)瓶放置冰水中，攪拌十分鐘。然后，滴加0.31ml(3.00mmol)的草酰氯，室溫下反應(yīng)過(guò) 夜。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干溶劑，得0.62g(2.46mmo 1)黃色溶液物(2)，產(chǎn)率為98.13 %。
[0058] 2-氯-5-溴-(4-異丙基苯基)-苯甲酮4a的合成
[0059]
[0000] 取化合物(2)0.50g(l .98mmol)放入圓底燒瓶中，依次加入5ml的無(wú)水二氯甲燒和 0.3(^(2.511111]1〇1)的異丙苯。將反應(yīng)瓶放入冰鹽浴中，攪拌十分鐘。稱取0.48(3.001]11]1〇1)無(wú) 水A1C13,分批加入反應(yīng)液中，溫度不要超過(guò)一4°C。在5°C下攪拌反應(yīng)4小時(shí)，然后向反應(yīng)液 中加入10ml冰水，半小時(shí)后分離出有機(jī)相和水相。有機(jī)相用lOmllN的HC1洗滌三次，再用飽 和的NaHC0 3溶液洗至中性，然后用10ml飽和食鹽水洗滌三次，最后用無(wú)水MgS〇4干燥。然后過(guò) 濾、濃縮得棕紅色固體，硅膠柱層析(層析硅膠，200-300目；洗脫劑，v；aai/v 1:60)純 化，得0.6338白色固體，產(chǎn)率為95.32%。111.口.83~85°(：;1!1應(yīng)1?(5001抱，〇)(：13)，37.73((1，了 = 8.5Hz，2H，Ar-H)，7.55~7.53(m，lH，Ar-H)，7.48(d，J = 2Hz，lH，Ar-H)，7.33(d，J = 8.5泡，3!1，八『-!1)，3.01~2.95(111，1!1，〇1)，1.28((1，了 = 7.0泡，6!1，〇1-〇13)<^51-]\^111/2 337 ·1(計(jì)算值335.9)( [M+H] + )。
[0061 ] 2-氯-5-溴-(4-異丙某蘢某）-?甲烷5a的合成
[0062]
[0063] 將化合物（4a)0.50g(l .52mmol)溶于3ml的三氟乙酸中，然后滴加0.50ml (4.31mmol)的三乙基硅烷，室溫下攪拌十分鐘后滴加一滴三氟甲磺酸，然后升溫至回流，反 應(yīng)3h后停止，將反應(yīng)液濃縮，其殘?jiān)芙庠?ml乙酸乙酯中，用10ml水洗三次，再用飽和的 NaHC03溶液洗至中性，最后用無(wú)水MgS04干燥過(guò)夜。過(guò)濾，濃縮得粗產(chǎn)品，用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶 得0.46 8白色固體，產(chǎn)率為93.15%。 8Hz，2H，Ar-H)，7.11(d，J = 7.6Hz，2H，Ar-H)，4.02(s，lH，CH2)，2.91~2.85(m，lH，CH)，1.28 (d，J = 6.8Hz，6H，CH-CH3)。
[0065] D-葡萄糖內(nèi)酯7的保護(hù)反應(yīng)
[0066]
[0067] 稱取D-葡萄糖內(nèi)酯(6)1.00g(5.61mmol)放入25mL圓底燒瓶中，加入10ml的無(wú)水四 氫呋喃和5ml N-甲基嗎啉，攪拌冷卻到-5°C，然后滴加5ml (38.93mmol)的三甲基氯硅烷，攪 拌15min后升溫到35°C反應(yīng)5h，停止反應(yīng)，在0°C時(shí)向反應(yīng)液先加入15ml的甲苯，后加入25ml 的水，期間溫度不要超過(guò)l〇°C。靜置分層，有機(jī)相依次用20ml飽和NaH2P〇4和20ml飽和食鹽水 洗滌，然后用無(wú)水MgS0 4干燥過(guò)夜。過(guò)濾，回收溶劑，將殘?jiān)苡?5ml的甲苯，再?gòu)氐渍舫?劑，得2.51g黃色粘稠液體⑴，產(chǎn)率為96.45%。
[0068] (31?，43,51?，63)-2-[3-(4-異丙基苯基)-4-氯苯基]-2-甲氧基-6-羥甲基四氫-2!1- 吡喃-3，4,5-三醇8a的合成
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