一種n-{[2,5-二乙氧基-4-[（3-苯基-脲基）-甲基]-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制備方法 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新化合物，該化合物的名稱為N-{[2,5-二乙氧基-4-[（3-苯基-脲基甲基）-甲基]-苯基}-甲磺酰胺，該化合物的分子量為407.4，該化合物的結(jié)構(gòu)見(jiàn)結(jié)構(gòu)式（化合物1）；同時(shí)本發(fā)明提供了該化合物1的制備方法；本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是II型糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
【專利說(shuō)明】
-種N-{[2, 5-二乙氧基-4-[(3-苯基-服基甲基]-苯 基}-甲磺釀胺新化合物、制備方法及用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ] 本發(fā)明涉提供一種N- {[2, 5-二乙氧基-4- [(3-苯基-脲基)-甲基]-苯基}-甲 磺酰胺新化合物、制備方法及其在創(chuàng)新藥物研究中的用途，該化合物分子量小，結(jié)構(gòu)新穎， 性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，適用于創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 脲類化合物⑷f(wàn)tf?)在與藥物靶點(diǎn)分子（蛋白質(zhì)、酶等大分子）活性口袋結(jié)合時(shí)， 由于脲基結(jié)構(gòu)中氮原子上的氫原子是可與藥物靶點(diǎn)分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合 的很好的氫鍵給體，且其脲基中羰基是與藥物靶點(diǎn)分子活性口袋中關(guān)鍵氨基酸殘基結(jié)合的 很好的氫鍵受體，故在創(chuàng)新藥物研究的化合物設(shè)計(jì)中，該類基團(tuán)是很好的優(yōu)勢(shì)基團(tuán)?；衔?N_{ [2, 5-二乙氧基-4-[ (3-苯基-脲基)_甲基]-苯基}_甲磺酰胺是含有脲基結(jié)構(gòu)的脲 類化合物，該化合物結(jié)構(gòu)新穎，性質(zhì)穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，在計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的對(duì)接研究中 發(fā)現(xiàn)該化合物能與一些II型糖尿病的藥物靶點(diǎn)有較好的結(jié)合，具有一定的創(chuàng)新藥物研究 開(kāi)發(fā)前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 1、一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為N-{ [2, 5-二乙氧基-4-[ (3-苯 基-脲基)_甲基]-苯基}_甲磺酰胺，該化合物的分子量為407. 4,該化合物的結(jié)構(gòu)式為下 圖化合物1所示。
[0004] 2、一種制備新化合物N- {[2, 5-二乙氧基-4-[(3-苯基-脲基)_甲基]-苯基}-甲 磺酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1示反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如 下共3個(gè)反應(yīng)步驟：
反應(yīng)步驟g的條件為：苯胺化合物G摩爾比范圍為0. 8:1~1. 3:1，三乙胺與化合物G摩 爾比=0. 8:1~5:1 )，溶劑為N，N -二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶 劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時(shí)間為5~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃縮、萃取、 結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍50°/『90% ;反應(yīng)步驟h的條件為：六水合氯化鎳 與化合物H摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化合物H摩爾比范圍為0. 9:1~4:1，溶 劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘~12小時(shí)， 反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I，收率范圍509^95% ;反應(yīng)步驟i的條 件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為〇. 8:1~1. 5:1，吡啶與化合物I摩爾比范圍為 0. 9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N -二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙 酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反應(yīng)時(shí)間3~18小時(shí)，反 應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶或柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍50°/p95%。
[0005] 3、本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型 糖尿病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。
[0006] 4、一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽。
[0007] 5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種 或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0008] 6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
[0009] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。 具體實(shí)施例
[0010] 實(shí)施例1 :N-{[2,5-二乙氧基_4_[ (3-苯基-脲基）-甲基]-苯基}-甲磺酰胺 (化合物1)的結(jié)構(gòu)式如下：
化合物N-{[2,5-二乙氧基-4-[ (3-苯基-脲基）-甲基]-苯基}-甲磺酰胺的合成 路線如下：
化合物N-{[2,5-二乙氧基_4_[ (3-苯基-脲基）-甲基]-苯基}-甲磺酰胺的具體 制備方法如下： 反應(yīng)步驟g : (2, 5-二乙氧基-4-硝基-芐基）-氨基甲酸苯基酯（0. 5g，1. 39mmol)、 苯胺（129mg，1. 39mmol)和三乙胺（1. 40g，13. 9mmol)加入100ml的爺型瓶中，加入二惡 烷，加熱至60-80°C，反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮得到粗品，用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到純 品1- (2,5-二乙氧基-4-硝基-芐基）-3-苯基脲（40011^，產(chǎn)率80.0%)。 反應(yīng)步驟h : 將1-(2,5-二乙氧基-4-硝基-芐基）-3-苯基脲（3601^，1.0臟〇1)加入1001111的茄 型瓶中，加入甲醇，再加入六水合氯化鎳（408mg，1. 7mmol)，完全溶解后，再加入硼氫化鈉 (129mg，3. 4mmol )，室溫反應(yīng)5-10分鐘，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行減壓濃縮，加入10%的鹽酸溶液， 用乙酸乙酯洗滌三次，得到水相，加入氨水調(diào)節(jié)PH > 11，用乙酸乙酯洗滌3次，得到有機(jī) 相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得 到純品1- (4-氨基-2, 5-二乙氧基-芐基）-3-苯基-脲（285mg，86. 4%)。 反應(yīng)步驟i : 將1- (4-氣基-2, 5- 一乙氧基_芐基）-3_苯基-脈（260mg，0? 72mmol)加入加入100ml 的茄型瓶中，加入二氯甲烷，再加入吡啶（62. 9mg，0. SOmmol )，進(jìn)行氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入甲基磺酰 氯（82. 4mg，0. 72mmol )，室溫反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)結(jié)束后，用10%的鹽酸溶液洗滌三次，得到有機(jī) 相，減壓濃縮即可得到粗品，用柱色譜法進(jìn)行分離，100:1的二氯甲烷/甲醇為洗脫劑，得到 純品N-{[2, 5-二乙氧基-4-[ (3-苯基-脲基)-甲基]-苯基}-甲磺酰胺（180mg，60. 0%); 4 NMR (400 MHz, CDC13) S 7. 26 (s，3H)，7. 06 (d，/ = 9. 1 Hz, 2H)，6. 88 (s，1H)， 6.76 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 1.32 (ddd, J = 18. 0，12. 5，5. 5 Hz, 6H) 〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新化合物，其特征在于，該化合物的名稱為N-{[2, 5-二乙氧基_4_[ (3-苯 基-脲基)_甲基]-苯基}_甲磺酰胺(化合物1 )，該化合物的分子量為407. 4,該化合物的 結(jié)構(gòu)式為下圖化合物1所示。2. -種制備新化合物N-{[2,5-二乙氧基-4-[ (3-苯基-脲基）-甲基]-苯基}-甲 磺酰胺的方法，其特征在于，包括如下反應(yīng)路線1示反應(yīng)步驟a、反應(yīng)步驟b、反應(yīng)步驟c、 反應(yīng)步驟d、反應(yīng)步驟e、反應(yīng)步驟f、反應(yīng)步驟g、反應(yīng)步驟h、反應(yīng)步驟i如下共9個(gè)反應(yīng)步 驟：反應(yīng)步驟g的條件為：苯胺與化合物G摩爾比范圍為0. 8:1~1. 3:1，三乙胺與化合物 G摩爾比=0.8:1~5:1)，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等 單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為50~120度，反應(yīng)時(shí)間為5~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)濃 縮、萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物H，收率范圍509^90% ;反應(yīng)步驟h的條件為：六 水合氯化鎳與化合物Η摩爾比范圍為0. 9:1~2. 5:1，硼氫化鈉與化合物Η摩爾比范圍為 0. 9:1~4:1，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或乙醚等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)時(shí)間為10 分鐘~12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物I，收率范圍50%~95% ; 反應(yīng)步驟i的條件為：烷基磺酰氯與化合物I摩爾比范圍為0.8:1~1. 5:1，吡啶與化合物 I摩爾比范圍為0.9:1~1. 5:1，溶劑為二氯甲烷、或四氫呋喃或乙醚或N，N-二甲基甲酰 胺或二甲亞砜或丙酮或1，4二氧六環(huán)等單種溶劑或溶劑的組合，反應(yīng)溫度為0~80度，反應(yīng) 時(shí)間3~18小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取、結(jié)晶或柱層析等進(jìn)行純化得產(chǎn)品化合物1，收率范圍 50%~95%。3. 本發(fā)明提供的化合物有很好的類藥性，可用于新藥研究領(lǐng)域尤其是治療II型糖尿 病創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域。4. 一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，該藥物組合物進(jìn)一步含有一種或多 種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽作為活性成分占總重量比50%~99. 5%。
【文檔編號(hào)】C07C303/38GK105820067SQ201510000982
【公開(kāi)日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2015年1月5日
【發(fā)明人】杜永麗, 其他發(fā)明人請(qǐng)求不公開(kāi)姓名
【申請(qǐng)人】齊魯工業(yè)大學(xué)