1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮類化合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種1?芳基?3?取代基?5?吡唑酮類化合物的制備方法。本發(fā)明公開了一種合成1?芳基?3?取代基?5?吡唑酮類化合物的方法，是以取代苯肼(其結(jié)構(gòu)為ArNHNH2)，<i>β</i>?酮酸酯（其結(jié)構(gòu)為R2COCH2COOR3）為原料，在無催化劑條件下以水作為溶劑得到中等到良好產(chǎn)率的1?芳基?3?取代基?5?吡唑酮類化合物。該方法使用無毒、安全性好、對環(huán)境友好的溶劑，能達到中等到良好產(chǎn)率，方法簡便，操作簡單。
【專利說明】
1 -芳基-3-取代基-5-吡唑酮類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮類化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吡唑酮類化合物具有廣泛的醫(yī)藥和生物活性，如抗氧化、抑制HIV-1整合酶、抑制 TGFbRl激酶、抑制SARS冠狀病毒蛋白酶以及抗菌。1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮，俗稱依達拉 奉，主要用于生產(chǎn)醫(yī)藥品安替比林、氨基比林、安門靜的原料，也用于染料及彩色膠片染料、 農(nóng)藥及有機合成工業(yè)中。
[0003] 文獻一中報道的1-苯基-3-取代基-5-吡唑酮類化合物的合成路線如Scheme 1所 示：以苯肼與酮酸酯為原料。將苯肼和酮酸酯的混合物在室溫下超聲25分鐘得到1-苯 基-3-取代基-5-吡唑酮。
[0004] Scheme 1 參見：Mo j tahedi，M . M . ; Javadpour, M . ; Abaee, M . S . U1 trason . Sonochem.2008, 15, 828〇
[0005] 該文獻提供的方法合成存在著如下缺點： 第一，提供的方法以超聲作為反應條件，需要使用到特殊儀器。
[0006] 第二，以超聲作為反應條件使得反應進程的監(jiān)測變得困難，監(jiān)測時需要停止反應。
[0007] 第三，提供的方法無法用于大量制備產(chǎn)物。
[0008] 文獻二中報道的1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮類化合物的合成路線如Scheme 2所 示：以苯肼與酮酸酯為原料。先將苯肼溶于乙醇溶劑(或醋酸），然后加入酮酸酯回流反 應得到1-苯基-3-取代基-5-吡唑酮。
[0009] Scheme 2 參見：Kimata, A.; Nakagawa, H.; Miyata, N. J. Med. Chem. 2007，50，5053。
[0010] 該文獻二提供的方法合成存在著如下缺點： 第一，提供的方法用乙醇或乙酸作為溶劑，根據(jù)重大危險源辨識(GB12268-2005)，乙醇 屬于易燃液體，易導致火災、爆炸等危險。而乙酸具有很強刺激性氣味，其蒸汽對眼和鼻有 刺激性作用，同時具有一定腐蝕性，降低設備使用壽命。
[0011] 第二，提供的方法使用有機溶劑，對環(huán)境不友好。
[0012] 文獻三報道的1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮類化合物的合成路線如Scheme 3所示： 以苯肼與F酮酸酯為原料。先將1 % mo 1的磷媽酸溶解在40mL水中，然后在攪拌的情況下加 入3mmol苯肼，最后在混合液中緩慢加入3 mmolP-酮酸酯（用時超過20分鐘），最后將反應液 加熱至回流狀態(tài)反應6小時得到1-苯基-3-取代基-5-吡唑酮。
[0013] Scheme 3 參見：Zhen，L. M.; Xia，M. H. Asian J. Chem. 2013，25，7290。
[0014]該文獻三提供的方法合成存在著如下缺點： 首先，提供的方法使用了磷鎢酸，磷鎢酸作為固體酸，來源有限且價格高。
[0015] 其次，提供的方法在操作上繁瑣復雜。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明的目的在于提供一種1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮類化合物的制備方法。
[0017] 為達到上述目的，本發(fā)明采用如下反應：
為達到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮類化合物，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式為：
其中，Ri =為:氫、鹵素、C1-C4烷基，烷氧基(_0Me甲氧基、-OEt乙氧基）；R2為:三氟甲 基、甲基或苯基。
[0018] -種制備上述的1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮類化合物的方法，其特征在于該方法 具有如下步驟為:將取代苯肼和酮酸酯按1~1.2 : 1的摩爾比溶于水中，回流攪拌反應 至反應完成后，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，去除溶劑，再分離提純，得到1-芳基-3-取代基-5-吡 唑酮類化合物;所述的取代苯肼的結(jié)構(gòu)式為：
所述的酮酸酯的結(jié)構(gòu)式為：
[0019] 本發(fā)明制備方法的優(yōu)點為:本方法以水作為溶劑且不需要添加任何催化劑，反應 綠色環(huán)保。而且原料易得，反應條件溫和，普適性好，后處理方便，且產(chǎn)物收率較高。
[0020] 本發(fā)明公開了一種合成1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮類化合物的制備方法，是以取 代苯肼(其結(jié)構(gòu)為ArNHNH2)，P-酮酸酯（其結(jié)構(gòu)為R 2COCH2⑶0R3)為原料，在無催化劑條件下 以水作為溶劑得到中等到良好產(chǎn)率的1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮類化合物。該方法使用無 毒、安全性好、對環(huán)境友好的溶劑，能達到中等到良好產(chǎn)率，方法簡便，操作簡單。
【具體實施方式】
[0021] 實施例一： 在50ml圓底燒瓶中加入20mL水作為溶劑，然后加入苯肼(354yL，3.6 mmol),最后加入 三氟乙酰乙酸乙酯（438yL，3.0mmol)，100°C回流攪拌6小時。TLC點板跟蹤，反應完成 后，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，將乙酸乙酯旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，剩余物經(jīng)柱層析分離，以石油醚：乙酸 乙酯=6: l(v/v)作為淋洗液，柱層析分離純化得純產(chǎn)品化合物（602. lmg, 88%)。
[0022]該化合物的結(jié)構(gòu)為：
分子式：C1QH7F3N2O 中文命名：1_苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5(4H)_酮 英文命名：l-phenyl-3-(trifluoromethyl )-lH-pyrazol-5(4H)-〇ne 分子量:228.05 熔點：169.1-171.3 〇c 外觀：白色固體 核磁共振氫譜JH NMR (500 MHz, CDC13) : S 5.62 (s，1H)，7.11 (t，J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.5, 8.0 Hz,2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ppm 核磁共振氟譜:19F NMR (470 MHz, CDCh) : S -62.10 (s, 3F) ppm. 質(zhì)譜:MS (ESI) m/z: 229 [M+H]+。
[0023] 實施例二： 在50ml圓底燒瓶中加入20mL水作為溶劑，然后加入苯肼(354yL，3.6 mmol),最后加入 乙酰乙酸乙酯(384此，3.0 mmol), 100°C回流攪拌6小時。TLC點板跟蹤，反應完成后，用 乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，將乙酸乙酯旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，剩余物經(jīng)柱層析分離，以石油醚：乙酸乙酯=6: l( v/v)作為淋洗液，柱層析分離純化得純產(chǎn)品化合物（444.Omg, 85%)。
[0024]該化合物的結(jié)構(gòu)為： 分子式：Cl〇Hl〇N2〇
中文命名：3_甲基-1-苯基-1H-吡唑-5(4H)_酮 英文命名：3-methyl-1-phenyl-lH-pyrazol_5(4H)-〇ne 分子量：174.08 熔點：126.3-128.5T 外觀：白色固體 核磁共振氫譜NMR (500 MHz, CDC13) : S 2.21 (s，3H), 3.47 (s，2H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ppm. MS (ESI) m/z: 175 [M+H]+ 。
[0025] 實施例三： 在50ml圓底燒瓶中加入20mL水作為溶劑，然后加入苯肼(354yL，3.6 mmol),最后加入 苯乙?；宜嵋阴ィ?16yL，3.0mmol)，100°C回流攪拌6小時。TLC點板跟蹤，反應完成 后，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，將乙酸乙酯旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，剩余物經(jīng)柱層析分離，以石油醚：乙酸 乙酯=6:1 (v/v)作為淋洗液，柱層析分離純化得純產(chǎn)品化合物（636. Omg，90%)。
[0026]該化合物的結(jié)構(gòu)為： 分子式:Cl5Hl2N2〇
中文命名：1，3_二苯基-1H-吡唑-5(4H)_酮 英文命名：1，3-diphenyl-lH-pyrazol_5(4H)-〇ne 熔點：87.3-88.7T 分子量:236.09 外觀：白色粉末 核磁共振氫譜JH NMR (500 MHz, CDC13) : S 3.84 (s，2H), 7.22 (t，J = 6.8 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 5H), 7.78-7.74 (m, 2H), 8.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H) ppm. 質(zhì)譜:MS (ESI) m/z: 237 [M+H]+。
[0027] 實施例四： 在50ml圓底燒瓶中加入20mL水作為溶劑，然后加入4-氯苯肼鹽酸鹽(644.4mg, 3.6 mmol),最后加入乙酰乙酸乙酯（384此，3.0 mmol), 100°C回流攪拌6小時。TLC點板跟蹤， 反應完成后，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，將乙酸乙酯旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，剩余物經(jīng)柱層析分離，以石油 醚:乙酸乙酯=6:l(v/v)作為淋洗液，柱層析分離純化得純產(chǎn)品化合物（555.3mg, 89%)。 [0028]該化合物的結(jié)構(gòu)為：
分子式：C1QH9CIN2O 中文命名：3-甲基-1-(4-氯苯基)-lH-吡唑-5(4H)_酮 英文命名：3-methyl-1-(4-Chlorophenyl )-lH-pyrazol_5(4H)-〇ne 熔點：146-148T 分子量:208.04 外觀：白色粉末 核磁共振氫譜NMR (500 MHz, CDC13) : S 2.20 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H)ppm. 質(zhì)譜:MS (ESI) m/z: 209 [M+H] +。
【主權(quán)項】
1. 一種1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮類化合物的制備方法，其化合物結(jié)構(gòu)式為其中，Ri =為:氫、1?素、Cl- C4烷基，甲氧基、乙氧基； R2為:三氟甲基、甲基或苯基； 其特征在于該方法具有如下步驟為:將取代苯肼和β-酮酸酯按1~1.2 : 1的摩爾比溶 于水中，回流攪拌反應至反應完成后，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，去除溶劑，再分離提純，得到1-芳基-3-取代基-5-吡唑酮類化合物;所述的取代苯肼的結(jié)構(gòu)式為：;所述的β-酮酸酯的結(jié)構(gòu)式為：
【文檔編號】C07D231/26GK105820121SQ201610175609
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2016年3月26日
【發(fā)明人】宋力平, 康樟平, 周露, 朱瑩軍, 張敏
【申請人】上海大學